新辅酶吡咯喹啉醌(PQQ)的合成（一）[20200411154900]
摘要
吡咯喹啉醌(PQQ)新型辅基，但是和同为辅基的烟酞胺核苷酸、黄素核苷酸是有所不同的。在最近几年，一些在日本，荷兰和一些其他发达国家对它进行了研究，但是在我们中国对它的研究就比较少。本论文综述从吡咯喹啉醌的发现、分离纯化、鉴定、理化性质以及生理功能，这更有助于我们深层次研究吡咯喹啉醌的分布、产生机理、生物学性质、生理功能及其应用。这篇文章将对促进酶学学科的发展具有重要的理论和实践意义。
本课题旨在进行PQQ化合物的合成研究，主要以2-甲氧基-5-硝基苯胺盐酸盐为原料，采取11步反应最终合成高纯度的产物（PPQ）。经过11步复杂的步骤合成这种化合物，从而改变以往只能从生物体中提取的办法，并且此课题工艺合成相对成本相对较低、步骤相对较少、分离更为容易，实验室完成全合成路线制备高纯度的PQQ；优化实验条件，提高实验收率，完善实验室中PQQ的全合成路线，得到最优化路线。在合成PQQ的11步中我主要负责前6步，以2-甲氧基-5-硝基苯胺盐酸盐为原料，先和氢氧化钠酸碱中和反应生成2-甲氧基-5-硝基苯胺，然后2-甲氧基-5-硝基苯胺和甲酸酰基化反应生成2-甲氧基-5-硝基甲酰苯胺，下一步进行催化氢化还原反应得到5-氨基-2-甲氧基甲酰苯胺，然后叠氮化得到2-{[3-(甲酰氨基)-4-甲氧基苯基]腙}丙酸乙酯，再在80℃的时候和甲酸反应得到6-（甲酰氨基）-5-甲氧基吲哚-2-羧酸-乙基酯。
我对这些实验的反应条件进行了一系列的探索得到了相对比较优化的反应条件。还有反应处理的步骤，怎么才能让产物损失的比较少，也进行的探索，得到了比较好的处理方法。
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关键字:新辅酶吡咯喹啉醌（PQQ）合成优化
目 录
1. 引言 1
1.1 新辅酶吡咯喹啉醌(PQQ)的简介1
1.1.1 新辅酶吡咯喹啉醌(PQQ)化合物1
1.1.2 新辅酶吡咯喹啉醌(PQQ)的生物功能2
1.1.3 新辅酶吡咯喹啉醌(PQQ)的应用3
1.2 新辅酶吡咯喹啉醌(PQQ)的合成4
1.2.1 新辅酶吡咯喹啉醌(PQQ)的研究进展4
1.2.2 新辅酶吡咯喹啉醌(PQQ)的生物合成6
1.3 本论文的目的和意义7
2. 实验部分8
2.1 主要实验仪器和原料8
2.1.1 实验仪器8
2.1.2 主要原料及物理性质..8
2.2 PQQ的化学合成9
3. 实验结果与讨论12 4. 结语22
5. 参考文献23
6. 致谢24
1.引言
经过研究发现吡咯喹啉醌（pyrroloquinoline quinone， PQQ）不仅仅是醌蛋白（一种细菌脱氢酶）的有机氧化还原辅因子，还是一种近几十年发现的新一种的B族维生素[1]。PQQ的分子量为330，最早是从微生物中发现的，其化学结构如图1所示:
图1 PQQ的化学结构式
早在20 世纪60年代的初期，一种新的物质---D-葡萄糖脱氢酶的酶就被科学家们分离出来了，这种物质和科学家以前的发现的物质所表现出来的性质都不太一样，所以我们也不知道他的晶体结构，于是探索这种物质的结构成了一个热点，但是收效甚微！这个结果一直持续到了1979年，就是在这一年Salisbury等人采用X射线衍射的技术，该辅酶的精细结构才得以准确的得到了，从我们所得到的结构显示这一种物质是一种邻位醌类化合物，后来这种邻位醌类化合物被我们命名为吡咯喹啉醌，简称PQQ【2]。
1.1新辅酶吡咯喹啉醌(PQQ)的简介
1.1.1 新辅酶吡咯喹啉醌(PQQ)化合物
自从吡咯喹啉醌PQQ这个物质从被发现的和研究的几十年以来，科学家积极探索的一个就是吡咯喹啉醌PQQ在自然界中是如何分布的，并且这个问题成了科学界探索的一个热点问题。但是由于当时发展的水平较低，检测PQQ的结构是一个较难的问题，这个问题让科学家对其在自然界中是如何分布的确定变得相当困难。后来随着经济的发展，检测的手段也越来越高明，目前科学界普遍认为，吡咯喹啉醌PQQ这一物质主要是存在于某些革兰氏阴性菌的一些脱氢酶中，不仅仅在阴性菌中存在，在某些革兰氏阳性菌中也会存在，PQQ在自然界中分布是比较广泛的。但是虽然PQQ广泛存在于自然界，无论是细菌、植物和动物生物体内都有其的存在，但科学界目前能够唯一证实的一件事情就是新辅酶吡咯喹啉醌PQQ这一物质只能被一些革兰氏阴性细菌合成。另外，自然界中还存在着一些比较奇怪的现象，比如某些细菌仅能合成醌蛋白中的酶蛋白的那一部分，但是它们却不合成辅基PQQ这一物质，但是，奇怪的是我们发现当我们在基质中加入PQQ后，他们就可以合成有活性的全酶。
后来日本的一家化学研究所发表了一篇关于PQQ的文章。在他们发表的文章中提到到1948年为止，也就是科学界发现维生素B12为止，科学界总计已鉴定并且已经确认的维生素一共有13中，这13种维生素从发现到确定也就几年的时间，但是PQQ这种维生素从发现到确认，前前后后经历了大约半个世纪的时间。我们就是根据日本理化学研究所的精神疾病动态研究组的一名叫笠原和起的研究员的研究结果可以得出PQQ就是维生素的结论，之所以PQQ是赖氨酸发挥它正常的生理功能所必须的一种物质，是因为PQQ和氨基酸中的赖氨酸的分解有着很大的联系。到目前为止，PQQ属于B族维生素已经得到了科学界的普通的认可，根据某些研究我们还发现，PQQ广泛的存在于自然界，就连我们经常吃的食物中也含有较多的PQQ，这就和下面的一项研究结论相一致，某些哺乳动物必须从他们的食物中获取一定量的PQQ，下面就是一些我们比较常见的食物中含有PQQ较多食物：绿茶每毫升中含有30ng的PQQ，荷兰芹每克中含有PQQ34ng，在纳豆中含量就更多了每克含有的PQQ多达64ng。目前世界上有许多的维生素制造行业，但是没有一家把PQQ作为其的制造产业。PQQ因为其独特的生理功能，制造PQQ这种维生素的前景将会是十分广阔的，而且制造PQQ将会带动起其他许多行业的发展，虽然PQQ的制作到目前为止还没有起步，但是一旦起步必将蓬勃发展【3】。
1.1.2 新辅酶吡咯喹啉醌(PQQ)的生物功能
自从20世纪60年代PQQ这一物质被发现以来，对于PQQ这一物质的研究就从来没有间断过，科学家们进行了了大量的研究，这些研究结果表明：新生鼠的生长因子不可以缺少的物质中有一种就是PQQ【4】，PQQ还是许多哺乳动物脑组织氧化还原位点的Ｎ－甲基Ｄ－天冬氨酸的内在的调节生理平衡的一种调节剂，所以PQQ是许多哺乳动物体内不可缺少的一种物质也得到了大家的认可【5】，根据大量的研究结果表明了PQQ还是一种抗氧化剂【6】，另外PQQ对哺乳动物增强机体的免疫能力有着有非常重要作用也得到了科学界的普遍认可【7】。根据killgore等【8】和 smidt等【9】的研究的结果表明，许多哺乳动物如果不能从食物中来获取一定量的PQQ，那么他们就不能满足自身的生长和发育的需要。如果我们给实验小鼠饲喂缺少 PQQ的饲粮时，最后我们居然发现雌鼠出现不育或残食新生幼鼠的数量的增多，而且即使能够出生的幼鼠也不是正常的，他们会出现皮肤脆弱、弓背、身体弯曲、动脉出现肿瘤，甚至一些幼鼠会死亡，这一系列的反常的生理现象更加说明动物从食物中获取PQQ是非常重要的。另外在1979年4月24日，日本物理化学研究所科学家们也曾经宣布，他们发现一种物质（也就是PQQ），当缺乏这种物质的实验小白鼠会出现繁殖能力低下等一系列不正常的现象。据有关报道，日本的一家物理化学研究所意外发现了一种动物和人体细胞内分解的时候，赖氨酸想发挥起作用必须依赖于一种酶，而这种酶想要发挥其作用就必须和PQQ结合，也就是赖氨酸想要发挥起作用也必须依赖于PQQ，如果小白鼠缺少PQQ就会导致一些反常的生理现象。研究人员选取了一些的实验鼠做实验，发现这些实验鼠中会出现脱毛的现象，有些雌鼠不仅生育幼鼠数量减少，甚至有的雌鼠居然还忘记了履行自己做母亲的“义务”，甚至会发生遗弃幼鼠的现象的，不过出现反常生理现象的实验鼠基本上就是因为缺少PQQ的。所以不管是自身缺少PQQ还是动物不能从食物中获得PQQ，都会发生一些不正常或者反常的生理行为，因而认为PQQ是体内必需的维生素及营养素。
另外PQQ的功能不仅仅如此，还有一些研究表明PQQ能促进细菌的生长[10]，参与生物体内赖氨酸的代谢[11]。此外，PQQ还能抑制醛糖还原酶[12]和逆转录酶（包括HIV-1）的产生[13]。吡咯喹啉醌是多种重要酶类的辅基，并能影响呼吸链的功能与体内自由基水平，目前已知PQQ与神经系统相关的作用有如下四种：（1）PQQ可以抗氧化，清除自由基；（2）呼吸链功能，维护线粒体能量代谢也会受到PQQ的影响；（3）神经生长因子的分泌，修复和促进神经生长也需要PQQ的刺激；（4）PQQ还可以延缓甚至抑制α-synuclein蛋白的沉积，另外PQQ还有防止神经细胞纤维化的生理功能。因而，有关研究人员认为PQQ对帕金森病和老年性痴呆等多种神经变性性疾病具有潜在的治疗价值。
1.1.3 新辅酶吡咯喹啉醌(PQQ)的应用

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