杂多酸离子液体催化绿色酰胺交换反应（二）[20200411155025]
摘要
酰胺键是一个非常重要的基团，在生物系统中，它是多肽和蛋白质中的最基本的连接基团。不仅如此，酰胺键也广泛应用于药物、农药、材料聚合物等多个
领域。但是，目前酰胺键的合成却是一项大难题，它的实验操作复杂，而且会产生有毒的副产物，所以研究开发新的酰胺的方法是急需解决的问题。而杂多酸离子液体因其无污染，活性高，可回收利用等特质而被人们广泛关注。本文尝试在无溶剂条件下，杂多酸离子液体催化酰胺与胺的酰胺交换反应，结果表明以[MIMPS]3PW12O40 为催化剂，n（乙酰胺）:n(苯胺)：n（[MIMPS]3PW12O40）=1：1.3：0.02时，产率最高为86%。通过对比发现，芳香胺中，含推电子基团越多，反应产率越低，反应时间越长，相反，吸电子基团越多反应产率越高，反应时间越短。
在本文中使用杂多酸离子液体做为催化剂直接催化酰胺与胺的酰胺化反应，这种方法操作简单，无需添加任何都毒溶剂，底物的选择性广泛，催化效率高而且可以重复使用。这种方法符合绿色化学的思想，为酰胺的合成提供了更加方便快捷的方案。
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关键字:杂多酸离子酰胺交换绿色化学催化
目录
1.引言1
1.1酰胺类衍生物的应用1
1.1.1 酰胺化衍生物的简介 1
1.1.2 酰胺化衍生物在医药中的应用3
1.1.3 酰胺化衍生物在农业中的应用5
1.2酰胺类衍生物的合成6
1.2.1酰胺类衍生物的羧酸与胺直接酰胺化反应6
1.2.2羧酸活化的酰胺化反应7
1.2.3酰交换反应7
1.3 绿色化学的简介8
1.3.1 绿色化学的定义...... .....8
1.3.2 绿色化学的进展9
1.3.3 离子液体的简介10
1.4本论文的目的和意义11
2.实验部分12
2.1主要实验仪器和原料12
2.1.1实验仪器12
2.1.2 主要原料及物理性质..13
2.2酰胺化合物的合成 17
2.2.1 N-苯基甲酰胺的合成 17
2.2.2 N-(4-甲基苯基)甲酰胺的合成 18
2.2.3 N-(4-甲氧基苯基)甲酰胺的合成 18
2.2.4 N-(4-氯苯基)甲酰胺的合成 18
　 2.2.5 N-(4-硝基苯基)甲酰胺的合成 19
　 2.2.6 N-(2-吡啶)甲酰胺的合成 19
3.实验结果与讨论21
结语25
参考文献30
致谢34
1. 引言
在生物系统中，酰胺键是一个至关重要的基团，它是多肽和蛋白质上最基本的连接基团。另外，酰胺键也广泛存在于药物、农药、聚合物、材料等众多领域。目前，酰胺键的合成存在一些问题，如实验操作复杂、反应得到有毒的副产物等，所以研究开发新的酰胺的方法是急需解决的问题。而杂多酸离子液体是一类无污染、活性高、可回收利用的催化剂得到了人们的广泛关注。
本论文将基于目前的研究结果，试从各个基础酰胺类化合物出发，使用我们实验已知的条件和催化剂的量来制得酰胺类衍生物，来验证我们已开发的实验方法是否能运用于更广泛的反应物当中
1.1酰胺类衍生物的应用
1.1.1酰胺类衍生物的简介
酰胺是一种羧酸的衍生物，主要是由羰基和氨基构成，水解后生成羧酸。酰胺键中的氮原子的一对孤对电子离域到C=O上，使得羰基中的C和N之间形成部分C=N键，从而导致N原子在酰胺中的结构不是三角锥形的。
同一般的胺相比，酰胺是一个十分弱的碱，胺的共轭酸pKa=9.5，而酰胺共轭酸的pKa =-0.5，因此，酰胺在水中不显示特别的酸碱性质。由于羰基与拥有孤对电子N原子共轭导致了酰胺的碱性偏弱。比如在乙酰胺中，共振式A占62%，B占28%（图1）。
图1-1.酰胺的共振式
酰胺键可以在很多天然的化合物以及人工合成化合物中被发现，因为酰胺键它不仅是蛋白质中的重要基团，更是很多聚合物合成中的重要组成部分之一，如尼龙分子主链上就包括重复的单元酰胺键。不仅如此酰胺还是药物化学中重要的组成部分，据药物化学分析数据库中的数据显示有超过 25%的已知药物中含有酰胺类化合物[1]。如常见的非抗炎类的祛热止疼药扑热息痛[N-(4-羟基苯基乙酰胺]，可以治疗头痛、牙痛等疾病；巴比妥（二乙基丙二酰脲）是一种用于治疗失眠、镇静的药物，也可用于手术麻醉前给药；卡马西平，化学名是5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺，其功效是治疗一些精神病、抑郁症等。
扑热息痛 巴比妥 卡马西平
图1-2 三种常见的含有酰胺键的药物
酰胺交换反应是一类十分方便、可以直接通过酰胺与胺的交换得到新的酰胺的反应，原理是酰胺和胺通过氨基的相互交换得到新的酰胺和胺。例如：
酰胺交换反应的操作简便，而且还不需要使用有毒试剂，反应条件也很简单，不需要再酸碱的条件下进行，减轻了化学反应对环境的压力。 除此以外酰胺和胺广泛存在于自然界，反应原料容易得到而且选择种类多。
酰胺键给人感觉是十分容易合成的,但是我们发现即便是最简单的酰胺键,都不得不使用一些有毒的昂贵的试剂来合成。由于酰胺键具有很多优点，如高极性、稳定性、构成的多样性，使其成为有机化学各个领域中最受欢迎和最可靠的基团之一[2-8]。在自然界中，蛋白质合成包含的一系列的缩合反应（氨基酸或蛋白质间的酰胺化反应）是十分复杂的，可能是由于需要保护氨基酸的独特性和唯一性，在生物体内需通过酶选择性催化活化氨基酸转化得到中间体氨基酸酯，然后中间体参与和生物体内各种大分子如mRNAs, tRNAs的反应。在很多反应中酰胺作为重要的原料参与其中，如Vilsmeier反应[9]、羰基化合物的烷基化反应[10]、异腈的合成反应[11]等。此外，酰胺键还可以作为很多多肽合成中的保护基团[12]。
近年来，越来越多的科研工作者开发了一系列以羧酸与胺的衍生物为原料合成酰胺化合物。Li等人[13]使用异腈和羧酸反应，首先偶联形成中间体3，然后通过微波加热重排得到酰胺化合物4（图1-3），反应可通过加碱去除N取代酰基得到初级酰胺。但该类反应所需的温度过高，底物的选择范围低，限制了其在生物大分子和多肽类方向的应用。之后又有很多文献报道硫代酸在一定条件下不需要活化剂或者偶联剂就可以参与合成酰胺反应。Shangguan[14]等人就发现硫代酸与叠氮化物在无活化剂或偶联剂条件下，反应脱氮气得到酰胺。随后Rao[15]报道使用硫代酸与异腈反应，在室温下可以得到含有酰胺键的肽类化合物。此外，硫代酸还可以和磺胺类化合物、异腈酸酯反应生成酰胺[16-17]。
图1-3胺基衍生物与羧酸的酰化反应
1.1.2酰胺化衍生物在医药中的应用
据报道，在医药化学中25%的药物中含有酰胺键，因此酰胺化衍生物在医药中会有非常广泛的应用。
(1).林可酰胺类抗菌药物，是一种酰胺类衍生物。虽然抗生素在不断发展中，不断有新品种出现，但林可酰胺类抗菌药物仍然是抗生素中重要类别。而且由于林可霉素对组织和细胞的穿透力强，应用方便，不需做皮试，所以在一定程度上可以替代易产生过敏反应的青霉素。其确切的疗效及广泛的应用，使其产品具有较好的商业流通性，从1980年起就先后被《美国药典》、《英国药典》和《日本药局方》等收载。因此即便在科技进步非常迅速的今天，林可酰胺类抗菌药物在医学上仍具有不可替补的作用。
图1-4克林霉素化学结构
(2).我们将具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物统称为磺胺类药物。应用于上世纪三十年代的磺胺类药品是具有良好治疗效果的医药制剂，是一类用于预防和治疗细菌性感染疾病的合成药物。它们能抑制如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、痢疾杆菌等多种细菌的生长和繁殖，因此常用以治疗由上述细菌所引起的疾病。 最简单的磺胺类药物是对氨基苯磺酰胺 ，简称磺胺（SN）。甲氧芐氨嘧啶（TMP），在化学结构 上不属于磺胺类，但它能加强磺胺药的作用，也能增强多种抗生素的疗效，称为磺胺增效剂 ，常与磺胺类药物或抗生素配合使用。

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