四例犬异位性皮炎的治疗【字数：12618】
ndrome. It is related to a variety of factors such as immune, genetic, infection, skin barrier function and environment. And over the past few years, more-targeted, safer and more effective therapies have been invented .This article aims to retrospectively analyze the symptom and diagnosis of four cases of CAD, and summary the possible pathogenesis and the latest treatment of CAD. The results showed as follows: CAD is no longer used alone Corticosteroid. The options for treatment fall into five categories:1. Management of flare factors such as secondary yeast or bacterial infections;2.Restore the skin barrier function;3. allergen-specific immunotherapy;4. Immunosuppressive application;5. Biological therapies.KEY WORDS: Canine atopic dermatitis; Pathogenesis; Therapies犬异位性皮炎（CAD）又称为犬特应性皮炎，为皮肤科非常常见的一种具有遗传倾向的过敏性、慢性炎症性皮肤疾病，各年龄段均可发病，幼犬多发，以皮肤干燥，湿疹样皮炎以及顽固瘙痒为主要临床表现，具有反复迁延不愈的特征，对其只能控制不能治愈，对犬和犬主的生活质量常造成严重影响[1]。CAD是三种主要过敏性皮肤病之一，大约3-15%的犬受到困扰，有一些研究报告甚至有超过50%的皮肤病为异位性皮炎[2]。CAD与其他过敏性皮肤病（例如食物过敏性皮炎，寄生虫过敏性皮炎）等症状非常相似，并且通常合并或继发细菌感染、马拉色氏菌感染而使得临床症状更加复杂。随着研究的不断深入，人们已经意识到CAD不单是因为机体I型变态反应产生特异性IgE造成。此病病因机制复杂，涉及遗传易感性、环境因素、皮肤屏障缺陷、免疫调节异常和皮肤微生态异常等多个方面。而这些方面也可以相互影响，加重病情。几十年来，糖皮质激素是治疗CAD的主要手段。因为这些药物能在短期内抑制多种炎症介质，进而有效减轻多数患者的过敏反应，起效快，疗效显著。但由于CAD病情多反复，需要长期药物治疗，糖皮质激素的疗效会逐渐减弱，不可接受的不良反应也会逐渐增强，主要包括皮肤萎缩、色素沉着、毛细血管扩张导致全身吸收。50多年来，人们一直使用注射特异性过敏原的特异性免疫疗法对已知过敏的狗进行脱敏治疗，并取得了一定的成功。免疫抑制剂环孢素15年前被批准用于CAD的治疗，与糖皮质激素相比，环孢素是一种有价值的附加治疗手段，不良反应更少。在最近几年，随着皮肤屏障功能、皮肤微生态、肠道菌群与CAD的作用关系被发现，以及对CAD免疫机制特点在分子学、基因学领域更加详细的认识，许多更具针对性、更加安全有效的治疗方法应运而出，并在实际临床治疗上得到了验证，现在成为治疗CAD的主要方法。并且要注意的是，因为其作用机制的复杂性，对其的治疗不应该只侧重一个方面，要根据患者情况综合考虑，选取合适的治疗方案。本课题旨在根据四个临床病例的发病和诊治情况，总结CAD的发病机制以及最新的治疗方法，探讨CAD发病机制在临床治疗应用的效果，从而提供兽医治疗CAD的更多选择。1.材料与方法1.1材料1.1.1病例简介本试验中病例样品三例来自于大学兽医院，一例来自于无锡瑞鹏宠物医院， 4例患犬的基本信息，包括性别、品种、年龄、绝育情况、疫苗免疫情况、体重、发病时间等见表1-1。CAD发病概率与体型、品种、是否去势/绝育和性别无关（雌雄=1；1）；幼年犬易发（4号麦乐早于1岁时已经发病）；发病时间主要在初秋或者早春，有季节性发作特点；该病呈渐进性，皮损分布取决于病情长短和所涉及的过敏源。由于为全身性过敏反应，表皮屏障被破坏，患犬瘙痒范围会逐渐扩展呈现全身化趋势，瘙痒持续时间逐渐延长，瘙痒程度逐渐加重，最后几乎全年都会瘙痒，痛苦不堪。1.1.2仪器设备显微镜、刀片、载玻片、伍德氏灯、过敏源检测仪。1.1.3药品饱和食盐水、龙胆紫溶液、碘溶液、酒精、沙黄溶液、10%KOH、50%甘油、安肤哆、螨灭、百灵金方膏、派克软膏、犬敏舒、头孢氨苄、医用凝胶、皮特芬喷剂、金盾抗过敏香波、医用处方粮、伴炎清、乐利鲜、爱波克、超可信。表1-1 4例异位性皮炎犬的基本信息Table 1-1 Information of 4 cases of CAD犬名Name性别Gender品种Variety年龄Age绝育/去势Sterilization疫苗Vaccine体重/kgWeight发病月份Onset month奶酪雄拉布拉多3岁半已去势Yes31.89.26嘟嘟雌比熊2岁未绝育Yes5.29.06可乐雌泰迪2岁已绝育Yes2.4510.17麦乐雄金毛4岁未去势Yes553.161.2诊断方法1.2.1整体及一般检查4例患犬的临床症状见表1-2，主要包括精神状态，一般检查（呼吸情况、脉搏数、体温），瘙痒程度（瘙痒可视表现为抓、啃、舔、蹭，分值5分制，0分不痒；1分，1-2次/日；2分，＞2次/日；3分；在进食、散步和睡觉时会突然搔抓＜2次/日；4分，＞2次/日；5分；就诊时可见瘙痒），发病部位，病史、饲养管理条件及病灶特点。患病动物最主要临床表现为瘙痒和皮肤炎症，病灶常表现皮屑多、皮肤干燥增厚有异味、脱毛、红斑、丘疹或色素沉着等特点。CAD表现慢性或反复发作特点。主要病变部位为腹底、腹侧、耳廓、四肢内侧，腹股沟、会阴、腹围。人医临床上有针对异位性皮炎临床症状的判别标准来诊断，但是兽医领域暂时还没有[3]。1.2.2特殊检查犬异位性皮炎目前仍没有确切的诊断方法，医生主要根据病史和临床症状怀疑，然后运用实验室检查与其他皮肤病鉴别诊断，逐个排除。主要诊断依据包括皮肤瘙痒、慢性或反复发作、常见部位、有遗传倾向；次要诊断依据包括幼犬发病，血清IgE水平升高，过敏源皮内试验阳性。主要的实验室检查包括血液检查、皮肤切片染色镜检、伍德氏灯检查、粪便寄生虫检查、过敏源检测、食物排除试验。皮肤细菌真菌检查、粪便寄生虫检查和食物排除实验均为阴性时可怀疑为异位性皮炎。但是犬异位性皮炎常继发细菌或真菌感染，需要通过治疗诊断进行鉴别。如果皮肤细菌真菌检查为阳性患犬单纯抗生素治疗无效时可怀疑为犬异位性皮炎。因为有研究报道抗原特异性IgE血清学或皮内测试时，许多正常犬出现阳性反应，使其无法作为主要诊断依据，只可以作为CAD和犬过敏性皮炎（CALD）的鉴别诊断。表1-2 4例异位性皮炎犬临床症状Table 1-2 Clinical symptoms of 4 cases of CAD犬名NameTRP病史&饲养管理条件History & Feeding condition病灶特点Lesion characteristic发病部位 onset parts瘙痒程度 pruritus奶酪正常2月前开始发病，较轻，逐渐加重。饲养管理无异常病灶皮肤潮红，散布丘疹，皮肤干燥有皮屑。后肢延伸至腹底部5嘟嘟正常无病史平时饲喂人食物病灶皮肤潮红，局部有红斑尾部4可乐RP正常T38.7℃无病史病灶皮肤潮红，散布丘疹腹底部4麦乐T39℃呼吸频率45脉搏正常1岁多尾部开始出现皮肤病，后反复发作定期驱虫，2周一次药浴，饮食平时吃狗粮，零食吃牛肉干。以前用药伊曲康挫、环孢素、爱波克病灶有红斑，局部明显结痂脚底，尾部，耳部，身体腹底部51.3治疗方法随着对犬异位性皮炎研究的不断深入，人们发现单一的治疗方法不可能对所有患犬有效，而且治疗效果有限，只有结合多种方案的治疗方法才能达到最佳的效果并减少副作用和治疗成本。并且，人们意识到CAD是一种多因素综合症，其治疗方法必须依据病因病史和环境而异。在疾病调查期间，可能需要短期控制瘙痒;例如，在体外寄生虫试验或排除饮食试验的初始阶段。一旦做出具体诊断，并与业主就管理方案进行充分讨论后，就会开始进行长期治疗。犬异位性皮炎治疗的一般原则为限制解除过敏源、局部治疗、全身治疗、防继发感染。其治疗手段大概可以分为五类1.恢复皮肤屏障功能；2.过敏源特异性管理，如特异性免疫治疗或远离过敏源；3.药物治疗控制瘙痒和免疫抑制；4.细菌感染治疗；5.生物疗法，益生菌等的运用。1.3.1 药物治疗CAD的免疫特点主要为Th2/Th1失衡，驱动I型变态反应，引起体内抗原特异性IgE水平升高，造成皮肤炎症。免疫抑制剂可通过抑制钙调磷酸酶活性和特异性T细胞活化，下调CAD相关细胞因子的产生，从而有效控制瘙痒和皮肤炎症，治疗CAD。临床使用的免疫抑制剂主要是环孢素和他克莫司。由于环孢素疗效有延迟性和他克莫司起效较慢，它们只适用于慢性CAD的治疗。抗炎药物可以通过缓解皮肤炎症反应用于治疗犬异位性皮炎。主要抗炎药物包括糖皮质类激素、抗组胺药物、白三烯拮抗剂等。糖皮质激素是激素类药物，可迅速缓解患犬瘙痒，主要用于急性和严重CAD的治疗。为防止对机体内分泌的影响，一般选取口服或外用糖皮质激素治疗，要尽量避免肌注和长时间用药[4]。治疗CAD的抗组胺药物主要通过中枢神经系统的嗜睡作用缓解患犬瘙痒，所以其只可以作为辅助治疗。白三烯拮抗剂可明显减轻患犬皮肤炎症，但是其安全性有待临床试验观察[5]。1.3.2 特异性免疫疗法CAD是一种遗传性的犬瘙痒和炎症性皮肤疾病，常与环境过敏原刺激机体免疫系统引起的高血清IgE有关。特异性免疫疗法（AIT）是CAD唯一的病原治疗方法，因其可改变CAD自然病程，并具有令人满意的成功率（大约70%）和安全性而备受关注。不良反应（包括增加瘙痒和过敏反应）在动物中很罕见。有初步研究表明，用不同佐剂可进一步提高治疗安全性和有效性。基本方法为利用检测到的、对病人有致敏反应的过敏原，制成不同浓度制剂反复给病犬注射，剂量由小到大，浓度由低到高，诱导患犬免疫应答调整，激活调节T细胞和开始产生IL-10，抑制Th2、Th1反应，阻断变应原特异性IgE产生，从而耐受该过敏原而不产生过敏反应或者减轻过敏反应[6]。过敏源选择需要根据季节、环境暴露情况和临床特征持续时间的全面临床病史，结合皮内和血清检测阳性反应。皮内和血清学实验虽然可以显示某种过敏原对患犬是否有致敏作用，但无法区分这种致敏作用是否与临床过敏症状相关，因此不适合诊断过敏性疾病。要注意的是，接受AIT治疗的狗通常需要额外的止痒药物来改善临床症状，尤其是在治疗的头几个月。糖皮质激素和环孢素对免疫系统特别是对淋巴细胞有显著影响，因此他们不能与AIT同时使用。没有体内外证据表明洗发水疗法或单克隆抗IL-31抗体影响AIT产生。1.3.3 皮肤屏障功能修复皮肤屏障功能障碍为CAD发病因素之一。其主要通过改变神经酰胺、角蛋白含量破坏皮肤角质层结构或改变皮肤相关蛋白酶活性，导致经皮水分丢失量（TWEL）增加，利于过敏原和微生物入侵，从而诱发过敏和皮肤炎症发生和发展。并且，如果不修复皮损处皮肤屏障功能，很容易复发CAD。有研究报道，一种由鞘脂和糖胺聚糖（GAG）提取物组成的新型局部治疗药物，对CAD治疗效果很好，可显著降低患犬瘙痒程度和CAD严重程度，并且皮损部位检测长链脂肪酸水平提高。表明其对皮肤屏障有修复作用。鞘脂是一种含鞘脂基骨架的脂类，可形成SC和调节TWEL和提供CAD患犬皮损处缺乏的神经酰胺。GAG富含皮肤真皮组织中重要的透明质酸，可辅助促进伤口愈合。此外，还有报道指出鞘磷脂结合GAG在体外显著增强了Fliaggrin的表达[7]。还有报道指出，水杨酸联合复方氯米松软膏可显著提高治疗CAD效果。复方氯米松软膏为含糖皮质激素，常用治疗CAD药物。水杨酸能软化皮肤角质，提高药物吸收效率并促进表皮生成前列腺素减轻瘙痒等症状，二者结合科显著提高治疗效果，减少药物用量[8]。还有研究显示用紫外线照射治疗AD对皮肤屏障功能及免疫功能恢复有很大影响。苦参茶中的黄酮类能有效提高FLG表达水平，增加皮肤水分，同时降低K14和K17表达，加速皮肤新陈代谢，进而促进皮肤修复[9]。1.3.4 抗生素治疗CAD皮损部位，金黄色葡萄球菌含量显著提高，菌群多样性显著下降。同时，皮损处抵抗外源性微生物入侵的抗菌肽显著下降，更利于致病菌入侵，因此CAD常继发脓皮症和真菌感染；金黄色葡萄球菌利用细菌中神经酰胺酶刺激表皮神经酰胺水解，表皮pH值升高，导致皮肤干燥，皮肤屏障功能进一步损伤，更利于金黄色葡萄球菌生长，并且加剧CAD症状。因此，CAD治疗同时要进行抗菌治疗。1.3.5 微生态制剂益生菌是一个相当流行的话题，并在人类医学运用广泛。现阶段有研究表明，微生态制剂通过改善肠道粘膜屏障、调节免疫、抗炎等方面，对AD的预防和治疗有效。还有研究报道，小狗中长期使用营养保健品降低了发生CAD的风险。刘欣等人2010年研究益生菌对CAD调节机制试验中发现，患病动物喂食益生菌后外周血淋巴细胞中调节免疫细胞的FoxP3和抗炎细胞因子TNF-α、IL-10含量显著增加。说明益生菌具有免疫调节和抗炎作用，可减轻CAD炎症反应，可作为CAD辅助治疗[10]。Kim S等人2014年Meta分析发现应用益生菌可降低患者异位性皮炎积分（SCORAD），证明益生菌对缓解CAD症状有益[11]。但由于菌株选择、剂量选择、干预时机等条件不同，微生态制剂对CAD作用在不同实验中存在较大差异，因此还需要不断试验探索。2.结果与分析2.1诊断结果分析病例1奶酪临床检查下肢部皮肤有红斑，瘙痒。采取治疗诊断方法，给予抗细菌真菌药物进行治疗无效，并且发病部位增多，皮损处出现皮屑和表面潮红，瘙痒程度加深。进行皮肤刮片、伍德氏灯检查和过敏测试，结果未见细菌真菌和表皮寄生虫，过敏检测为阳性，怀疑为异位性皮炎。病例2嘟嘟临床检查尾部皮肤有红斑、瘙痒，皮肤刮片镜检未见细菌和表皮寄生虫，伍德氏灯检查为阳性，过敏检查为阳性，粪便寄生虫检查为阴性，肛门腺检查未见异常，怀疑为异位性皮炎进行治疗。病例3可乐临床检查腹底部散布丘疹，瘙痒，进行皮肤刮片检查、伍德氏灯检查、过敏检查结果未见细菌真菌和表皮寄生虫，过敏检测为阳性，怀疑为异位性皮炎。病例4麦乐临床检查脚底，尾部，耳部，身体腹底部有红斑，局部结痂，瘙痒，询问有异位性皮炎病史，实验室检查，皮肤刮片见大量白细胞和细菌，粪便寄生虫检测和伍德氏灯检查均为阴性，耳道分泌物检测未见异常，过敏检测为阳性，怀疑为异位性皮炎。对4例异位性皮炎患犬的实验室检查结果分析发现，50%的异位性皮炎病例会出现继发性细菌感染脓皮病或马拉色氏菌感染，其中以细菌性感染为主。细菌感染多为金黄色葡萄球菌。因此在异位性皮炎诊断时常会对医生造成困扰，容易误判为单纯性细菌感染或真菌性感染，单纯进行抗菌治疗。这会贻误治疗异位性皮炎时机甚至加重病情。所以，在进行皮肤病诊断时，要注意病史与临床症状相结合，开始时就做合适、全面的检查，可以降低误判几率，提升治愈概率。2.2治疗结果分析病例1奶酪9月26日第一次来看诊后未进行任何实验室检查，根据临床检查判断为真菌感染普通皮肤病，具体处方为螨灭，1周1次，外涂；安肤哆，肌肉注射3mL。主要用来杀灭真菌。一周后病情没有好转，并且扩散，再次来看诊，具体处方为百灵金方散，外用；派克软膏，外用。主要作用为消炎杀菌，并提高机体抗感染能力。一周后病情依然没有好转，并且扩散至腹部，皮肤出现干燥脱屑现象，进行实验室检查后判断为异位性皮炎，具体处方为犬敏舒 50mg/片，2片/天，口服；头孢氨苄，300mg*2，肌肉注射；医用凝胶，外用，3次/天。犬敏舒是高机能益生菌，主要含啤酒酵母益生菌，用来进行皮肤保健，可减轻异位性皮炎症状。医用凝胶主要治疗局部皮肤屏障功能，有消炎功效。头孢氨苄是抗生素，防止皮肤屏障缺损导致的继发细菌感染。两周后，患犬症状缓解，预后良好。病例2嘟嘟具体处方为安肤哆 0.5mL，肌肉注射；皮特芬喷剂，外用，2次/天；金盾抗过敏香波，外用，1周/次；犬敏舒，1粒/次，口服，1次/天；犬皮肤病处方粮5kg，口服。皮特芬喷剂有局部杀菌、抗螨虫的功效。金盾抗过敏香波主要含茶树油、甘菊植物精华，具有抗菌消炎、维护皮肤正常pH，改善皮肤屏障功能的功效。治疗两周后，症状消除，预后良好。病例3可乐具体处方为伴炎清 2mg*2/次，口服，1次/天；犬敏舒，1粒/次，口服，1次/天。伴炎清为喹诺酮类抗菌药，防继发感染。治疗一周后，症状消失，预后良好。病例4麦乐具体处方为乐利鲜 3粒/次，口服，2次/日；爱波克，1.5粒/次，口服，2次/日；超可信，1粒/次，口服，1次/月。乐利鲜是针对皮肤景色葡萄球菌感染的头孢类抗菌药，爱波克主要成分为奥拉替尼，犬专用止痒药；超可信是体内外抗寄生虫药。治疗一周后，症状消失。对4例异位性皮炎的治疗方案分析，发现其治疗方法可以分为五类1.恢复皮肤屏障功能；2.过敏源特异性管理，如特异性免疫治疗或远离过敏源；3.药物治疗控制瘙痒和免疫抑制；4.细菌感染治疗；5.生物疗法，益生菌等的运用。必须认识到CAD的病因是多模式的;没有两种情况是相同的，治疗方法可能因季节等而异。在疾病调查期间，可能需要短期控制瘙痒;例如，在体外寄生虫试验或排除饮食试验的初始阶段。一旦做出具体诊断，根据不同患犬的实际情况结合病因病史与业主就管理方案进行充分讨论后开始进行长期综合治疗现阶段治疗犬异位性皮炎的准则。3.讨论3.1犬异位性皮炎的发病机制随着CAD致病机理的研究发现，人们逐渐将CAD从单一因素疾病重新分类为多因素综合症。此病病因机制复杂，涉及遗传易感性、环境因素、皮肤屏障缺陷、免疫调节异常和皮肤微生态异常等多个方面。为实现靶向治疗CAD，现对其进行简要介绍。3.1.1皮肤屏障损伤与AD皮肤作为机体对外界环境的首道屏障，皮肤屏障作用十分关键。其一方面保护机体免受各种有害因素侵害，一方面阻止机体内各种营养物质流失，保护机体内环境相对稳定。因此，许多皮肤病的发病机制都与皮肤屏障功能损伤有关。此处的皮肤屏障功能为狭义的皮肤物理性屏障。其从结构组成方面主要包括角质形成细胞组成的细胞套膜（CE）与结构性脂质形成的砖墙结构角质层（SC）[12]，天然保湿因子（NMF）、游离性脂质和神经酰胺（CER）组成的水脂膜[13]以及主要由成纤维细胞和透明质酸、胶原蛋白等多种成分组成的真皮组织[14]。3.1.1.1 丝聚合蛋白（FLG）丝聚合蛋白（FLG）是一种形成细胞套膜的结构蛋白，可与其他角蛋白相互作用聚集到角质细胞骨痂内的蛋白原纤维中，维持皮肤弹性，其分解还可以产生多种天然保湿因子（NMF），以维持SC表面pH和减少表皮水分丢失。FLG缺乏会导致皮肤pH值升高，促进丝氨酸蛋白酶活性，降解SC桥粒，抑制表皮CER的产生，使细胞套膜被破坏，经皮失水量（TWEL）增加[15]。有研究表明，中度至重度的异位性皮炎病例中，大约50%归因于FLG基因突变导致的FLG缺乏[16]。与FLG水平正常的病例相比，FLG缺乏的犬会更早出现CAD症状，并且持续时间会更久[17]。因此，临床上常可观察到患者皮肤干燥，皮屑，易继发细菌、真菌感染。3.1.1.2 神经酰胺（CER）CER是角质层水脂膜的重要组成部分，长链脂肪酸有助于维持SC结构，而短链脂肪酸会破坏脂质晶格，导致脂质流失。而且，CER还是皮肤屏障修复后期的主要效应物质，其含量减少会直接导致皮肤屏障修复的延迟，引起皮肤屏障功能损伤。正常情况下，脂质组织中主要为长链脂肪酸[18]。但研究发现，炎症细胞因子会降低CER合成酶的表达，Th2反应会诱导脂肪酸延长酶表达下调，从而导致CER含量降低且短链CER比例上升，诱发AD。[19，20]。但是有研究指出FLG基因突变对SC脂质没有直接影响[21]。CAD与SC脂质之间的相互作用还需要进一步研究。3.1.1.3 激肽释放相关酞酶（KLK）角质层中有多种蛋白酶通过分解连接角质细胞的角化桥粒参与调控胶质细胞脱落，维持CE结构。其中主要的蛋白酶是激肽释放相关酞酶（KLK）[22]。KLK受表面pH值影响，其活性随pH值升高而增强，同时，KLK酶活性受蛋白酶抑制剂严格调控。当KLK酶活性增强后，表皮过度脱落，还可激活蛋白酶受体-2 ，加重皮肤炎症。人类医学有研究表明，KLK蛋白酶抑制剂的调控基因与AD存在显著相关性[23]。3.1.2 AD的免疫机制AD是机体与环境中过敏源接触驱动的I型变态反应，引起体内抗原特异性IgE水平升高造成。T辅助细胞2型（Th2）和T辅助细胞1型（Th1）失衡是AD的主要免疫机制特点。3.1.2.1 Th1/Th2失衡正常情况下，Th1和Th2细胞因子可彼此抑制。急性AD主要是Th2细胞因子浸润引起IL-4，IL-13等细胞因子释放，从而抑制抗菌肽产生，允许微生物入侵，造成皮肤屏障损伤，并减少角质层脂质产生，诱发海绵水肿。Leung等发现Th2分化的细胞因子在人类AD发病机制中可诱发IgE升高，促进AD进展与延长AD病程[24]。慢性AD主要是Th1细胞因子浸润，诱发肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-1、IL-6、IL-17等参与细胞介导的炎症反应，导致AD炎症[25]。Th17是一种新型辅助性T细胞亚型，在免疫疾病的发生、发展和转归中起决定性作用。Toda等发现Th17分泌的促炎细胞因子IL-17a在AD发病时表达显著增高，还会加重AD症状[26]。3.1.2.2 调节性T细胞（Treg）失衡Treg是一种免疫调节和抑制细胞，通过其细胞因子IL-10可以下调机体针对外来抗原或自身抗原的应答水平，降低组织中IgE浓度，从而维持机体免疫耐受。因此，Treg数目异常或功能缺陷可能是诱发AD的原因。3.1.2.3 其他免疫细胞异常变化AD患者的皮损处可发现肥大细胞（MC）、嗜酸性粒细胞（EOS）和滤泡辅助性T细胞（TFH）数量显著增加。MC在AD中的作用机制尚不明确，可能通过释放炎症介质调节各种炎症细胞活化，但最近有研究报道，MC基因敲除小鼠易出现严重的AD样皮肤炎症[27]。EOS可能通过脱颗粒释放多种炎症介质参与AD反应，有研究发现EOS与AD严重程度相关。Krisztina等人最近研究发现儿童AD患者中TFH细胞百分比及绝对数显著增加，而且TFH产生的细胞因子IL-21水平也升高，并与儿童AD患者的SCORAD指数呈显著正相关[28]。但他们与AD的作用机制还有待进一步探索。3.1.2.4相关通路对AD免疫反应的影响Janus激酶信号转导和转录激活因子（JAK-STATs）是一种细胞内信号传导途径，介导各种促炎信号，通常炎性皮肤病就是依赖JAK-STATs信号传导的可溶性炎症介质驱动。JAK1依赖性细胞因子包括促炎性细胞因子IL-1、IL-2、IL-6、IL-13和IL-31。IL-31是一种细胞因子，已被证明可引起犬瘙痒。Jin等试验发现，应用JAK抑制剂莫莫替尼可通过下调IL-4、IL-5、IFN-γ等炎症细胞因子的mRNA表达，降低AD小鼠皮肤严重程度评分和总血清IgE水平[29]。3.1.3 皮肤微生态与AD皮肤上生活着大量的微生物，他们具有相对稳定性，其中大部分是有益的，有些处于中性状态，少部分是致病性的。皮肤微生物群落和表皮细胞之间存在复杂的相互作用网络，形成皮肤微生物屏障，与人体相互依存，相互影响。宿主提供生活环境及营养物质，皮肤上微生物群能够调节代谢、影响免疫反应。有研究报道，婴儿出生时的免疫反应以Th2 型占优势，随着细菌和病毒的逐渐暴露和感染，引发固有免疫反应可以刺激Th1 型细胞因子的产生和释放，使免疫系统逐渐向Th1 型发生转化，达到Th1/Th2 平衡[30]。因此，保持正常健康的皮肤微生态对机体健康有益。皮肤正常微生物整体结构的改变或失调是诱发AD的因素之一或直接影响皮肤炎症反应的严重程度。有研究表明，AD急性发作期时，皮肤表面细菌多样性和细菌的丰度明显下降。其中，金色葡萄球菌数量显著提高，而链球菌属、丙酸杆菌属、棒状杆菌属定植相对减少。研究发现，正常人金葡菌定植率为5% ～ 30%，AD 患者皮肤表面金葡菌定植超过90%[31]。过量的金色葡萄球菌可以产生外毒素，刺激机体朗格汉斯细胞和巨噬细胞等释放一系列炎症因子，导致皮肤屏障破坏，加剧炎症反应。同时，皮损组织中抵抗外源性微生物入侵的抗菌肽水平下降。此外，其可以利用自身的神经酰胺酶刺激皮肤角质层神经酰胺的水解，从而导致皮肤水分丢失增加、皮肤表面pH值升高、皮肤屏障被破坏，加剧AD症状。有研究报道，发现金色葡萄球菌入侵可刺激机体角质形成细胞释放IL-1α发挥保护作用。但其过度表达会导致AD样皮炎发生[32]。由于宿主不同品种、年龄、性别、地域、生活方式、地理环境、外用抗生素或洗涤用品不同，皮肤微生态群随身体部位酸碱度、水分、盐、皮脂含量等的不同而表现不同的特性，同时也受到固有免疫和获得性免疫系统的影响，不断进化。AD好发于四肢内侧，腹部，尾部可能与其特定部位皮肤微生态有关[33]。3.1.4 肠道微生态与AD肠道与皮肤从组织结构、生理、病理以及治疗角度来看，有非常类似的变化和表现，并且，二者病理上可以相互影响，皮肤病变会引起肠道反应，肠道病变会引起皮肤变化。例如，某些消化系统药物可引起皮肤过敏症状，腹泻常用药物氟哌酸可引起全身皮肤瘙痒，四肢及躯干出现皮疹[34]。有研究表明肠道菌群多样性在早期降低与过敏性疾病( 如异位性皮炎等) 发病率升高有关[35]。因此，肠道菌群微生态与AD发病可能存在潜在的内在联系，探究两者之间的关系及作用机制，可能是治疗AD的一个新突破口。现阶段有研究表明，微生态制剂通过改善肠道粘膜屏障、调节免疫、抗炎等方面，对AD的预防和治疗有效。益生菌通过刺激肠道粘膜IgA 的产生而减少病原菌的黏附；益生菌也可经由Toll 样受体作用于树突状细胞，诱导肠系膜淋巴结中的Treg细胞和抗炎细胞因子IL-10、TGF-β的产生，促使其移动到炎症位置，进而抑制Th2和Th17 细胞介导的过敏反应及炎症因子的产生，发挥调节机体免疫功能及抗炎作用。2014年一项研究发现局部外用鼠李糖乳杆菌可促进皮肤屏障功能再生，降低皮损处金黄色葡萄球菌数量，减轻AD症状[36]。3.2犬异位性皮炎的治疗犬异位性皮炎是一种常见的反复发作的瘙痒性炎症性皮肤病，患犬需要长期、反复进行药物治疗，因此寻找到更具有针对性，更加安全有效的治疗方法是研究CAD的重点。许多新的治疗方法应运而生。目前针对CAD发病机制特点，其治疗方法主要是以下五类: 1.恢复皮肤屏障功能；2.过敏源特异性管理；3.药物治疗控制瘙痒和免疫抑制；4.细菌感染治疗；5.生物疗法。3.2.1 新型免疫抑制剂治疗以前对CAD的治疗手段十分有限，主要是外用糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂（TCI）进行治疗。但是两者都有明显的不良反应。长期使用糖皮质激素会使皮肤萎缩、毛细血管扩张，促进全身吸收。TCI长期使用会有灼伤和刺痛感，特别是在薄嫩部位或较红的皮损处，并且有研究报道其可以引起全身免疫抑制。面对临床对更加安全有效非激素药物的需求，许多新型免疫抑制剂应运而生。奥克拉替尼是一种新型JAK抑制剂，其效应分子与特定的细胞表面受体结合，刺激依赖于JAK酶的细胞内信号通路，抑制细胞因子产生。其主要抗JAK1。JAK1依赖性细胞因子包括促炎性细胞因子IL-1、IL-2、IL-6、IL-13和IL-31。IL-31已被证明可引起犬瘙痒。因此，奥克拉替尼既有抗炎作用，又有止痒作用。临床经验表明，当药物有效时，大多数病人在开始治疗后24至48小时内报告有显著改善[37]，并且其不良反应很小，有些药物几乎在犬身上没有不良反应。3.2.2 特异性免疫疗法过去几十年中，AIT被应用于使用过敏源的水溶液或铝沉溶液皮下注射，但最近几年，新的途径，如舌下注射（SLIT），淋巴结注射（ILIT）和表皮注射正在增加。有研究比较了ILIT,SCIT,SLIT三者的作用区别。结果显示，使用ILIT，60%的狗恢复正常。而接受SCIT和SLIT的狗分别为16%和14%[38]。要注意的是，接受AIT治疗的狗通常需要额外的止痒药物来改善临床症状，尤其是在治疗的头几个月。糖皮质激素和环孢素对免疫系统特别是对淋巴细胞有显著影响，因此他们不能与AIT同时使用。没有体内外证据表明洗发水疗法或单克隆抗IL-31抗体影响AIT产生。Willwmes等人研究发现，基于对环境过敏的过敏性皮炎，加上室内尘螨粉尘螨，仅限于粉尘螨免疫治疗并不能改善。因此，他们得出结论，脱敏应该针对每个患者制定，所有怀疑为相关过敏源的都应该被包含在内。相比之下，Plant使用基于区域空气生物学选择的过敏性提取物混合物，没有进行皮内实验或血情检测就用于治疗，结果发现其对于CAD治疗是安全有效的。3.2.3 抗生素治疗新发现临床研究发现，传统的抗菌治疗难以根除金黄色葡萄球菌感染，经常消除几周后，细菌又重新定植，这也是CAD反复的一个重要原因[39]。有研究报道，AD患者皮损处金黄色葡萄球菌的一些菌株会产生生物膜，利于细菌粘附。其黏附素主要由凝聚因子B（ClfB）介导，强度与NMF有关。当NMF水平降低时，金黄色葡萄球菌粘附效力增加[40]。最近还有研究发现，使用润肤剂对皮肤表面链球菌菌群变化有显著影响，皮肤中链球菌含量与AD的严重程度呈负相关[41]。因此，在传统抗菌治疗的同时引用医用凝胶、润肤剂等来改善皮肤屏障功能的新的治疗手段开始被广泛应用。4.总结综上所述，CAD是一种病病因机制复杂，涉及遗传易感性、环境因素、皮肤屏障缺陷、免疫调节异常和皮肤微生态异常等多个方面的疾病。近年来，随着分子生物学技术不断发展，为过敏性疾病的病原学理解、诊断和治疗提供了新途径。基因组学、表观组学，转录学，蛋白质组学、代谢组学、脂质组学和微生物学是CAD的未来。基因组学鉴定出许多具有全基因组意义的易感性位点。转录学和蛋白质学使我们了解实验条件下皮肤炎症的不同阶段。组学的广泛整合将使我们不久的将来把一些谜团拼凑起来，阐明导致疾病的潜在因果变化，或者可以用来进一步分析确定潜在治疗靶点，为今后治疗提供新的思路。致谢感谢我的父母对我的理解和支持，这是对我最大鼓励。最后，衷心感谢在百忙之中参加论文评审和答辩的各位专家、教授，并致以崇高的敬意和最美好的祝愿！参考文献:[1] 陈秋江. 白细胞介素-13与干扰素-γ在异位性皮炎患者血清中的表达及意义[J]. 医学临床研究, 2016, 033(006):1216-1217,1218.[2] 崔久占. 犬异位性皮炎初探[C]// 北京宠物医师大会. 2008.[3] 李光杰, 原昌仙, 李威威. 钙泊三醇倍他米松软膏治疗神经性皮炎临床疗效观察[J]. 中国中西医结合皮肤性病学杂志, 2016, 015(001):41-43.[4] 袁野, 刘云, 毕明玉, et al. 犬特应性皮炎研究进展[J]. 中国工作犬业, 2014, 000(001):14-16.[5] 李艳. 异位性皮炎的治疗进展[C]// 中华医学会第14次全国皮肤性病学术年会论文汇编. 2008.[6] 孟祥慧, 周杰, 王晶,等. 吡美莫司联合电针治疗特异性皮炎疗效观察[J]. 针灸临床杂志, 2015(2):13-15.[7] Marsella Rosanna,Segarra Sergi,Ahrens Kim,Alonso Cristina,Ferrer Lluís. Topical treatment with SPHINGOLIPIDS and GLYCOSAMINOGLYCANS for canine atopic dermatitis.[J]. BMC veterinary research,2020,16(1).[8] 高潮生, 叶有兴. 异位性皮炎患者血清DHEA/DHEA-S水平测定及其临床意义[J]. 海南医学, 2016(23).[9] 朱晓涛. 苦参茶联合紫外线照射治疗特异性皮炎的效果观察[J]. 中国民康医学, 2019(19).[10] 刘欣, 林德贵. 益生菌对犬异位性皮炎免疫调节机制的研究[J]. 中国兽医杂志, 2010, 046(004):17-19.[11] Kim S O , Ah Y M , Yu Y M , et al. Effects of probiotics for the treatment of atopic dermatitis: a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Annals of Allergy Asthma & Immunology, 2014, 113(2):217-226.[12]刘玮. 皮肤屏障功能解析[J]. 中国皮肤性病学杂志, 2008, 22(12):758-761.[13]MITSUHIRO DENDA. Role of lipids in skin barrier function .In: Thomas Forster, ed: Cosmetic lipids and the skin barrier[ M] .NY Marcel Dekker, 2002:101[14] 伍春. 党参多糖对D-半乳糖致衰老小鼠皮肤抗氧化作用及基因表达谱的影响[D]. 甘肃中医学院, 2014.[15] Hon K L , Leung A K C , Barankin B . Barrier Repair Therapy in Atopic Dermatitis: An Overview[J]. American Journal of Clinical Dermatology, 2013, 14(5):389-399.[16] Kezic S , Jakasa I . Filaggrin and Skin Barrier Function[J]. Current Problems in Dermatology, 2016, 49:1-7.[17] Leung D Y M , Guttman-Yassky E . Deciphering the complexities of atopic dermatitis: Shifting paradigms in treatment approaches[J]. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2014, 134(4):780.[18] Van Smeden J , Janssens M , Kaye E C J , et al. The importance of free fatty acid chain length for the skin barrier function in atopic eczema patients[J]. Experimental Dermatology, 2014, 23(1):45-52.[19] Ye, Young-Min, Lim,等. Relationship of ceramide-, and free fatty acid-cholesterol ratios in the stratum corneum with skin barrier function of normal, atopic dermatitis lesional and non-lesional skins[J]. Journal of dermatological science, 2015, 77(1):71-74.[20] Thyssen J P , Kezic S . Causes of epidermal filaggrin reduction and their role in the pathogenesis of atopic dermatitis[J]. Journal of Allergy & Clinical Immunology, 2014, 134(4):792-799.[21] Michelle, Janssens, Jeroen,等. Increase in short-chain ceramides correlates with an altered lipid organization and decreased barrier function in atopic eczema patients[J]. Journal of Lipid Research, 2012, 53(12):2755-2766.[22] Trzeciak M , Sakowicz-Burkiewicz M , Wesserling M , et al. Expression of Cornified Envelope Proteins in Skin and Its Relationship with Atopic Dermatitis Phenotype[J]. Acta Dermato Venereologica, 2017, 97(1):36-41.[23] Association of SPINK5 gene polymorphisms with atopic dermatitis in the Japanese population[J]. British Journal of Dermatology, 2003, 148.[24] Novak N , Bieber T . The role of dendritic cell subtypes in the pathophysiology of atopic dermatitis[J]. Journal of the American Academy of Dermatology, 2005, 53(2-supp-S2).[25] 张琦, 禹卉千. 特应性皮炎发病机制的研究进展[J]. 世界最新医学信息文摘, 2019, 19(30):127-129.[26] Toda M , Leung D Y M , Molet S , et al. Polarized in vivo expression of IL-11 and IL-17 between acute and chronic skin lesions[J]. Journal of Allergy & Clinical Immunology, 2003, 111(4):875-881.[27] Sehra S , Serezani A P , Ocaa J A , et al. Mast Cells Regulate Epidermal Barrier Function and the Development of Allergic Skin Inflammation[J]. journal of investigative dermatology, 2016, 136(7):1429-1437.[28] Szabó, Krisztina, Gáspár, Krisztián, Dajnoki Z , et al. Expansion of circulating follicular T helper cells associates with disease severity in childhood atopic dermatitis[J]. Immunology Letters, 2017:S0165247817300858.[29] Jin W , Huang W , Chen L , et al. Topical Application of JAK1/JAK2 Inhibitor Momelotinib Exhibits Significant Anti-Inflammatory Responses in DNCB-Induced Atopic Dermatitis Model Mice[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2018, 19(12).[30] Björkstén, Bengt, Sepp E , Julge K , et al. Allergy development and the intestinal microflora during the first year of life[J]. Journal of Allergy & Clinical Immunology, 2001, 108(4):516-520.[31] Kong H H , Oh J , Deming C , et al. Temporal shifts in the skin microbiome associated with disease flares and treatment in children with atopic dermatitis[J]. Genome Research, 2012, 22(5):850-859.[32] R, W, Groves,等. Inflammatory skin disease in transgenic mice that express high levels of interleukin 1 alpha in basal epidermis.[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1995, 92(25):11874-11878.[33] 李兰娟. 感染微生态学[M]. 人民卫生出版社, 20021-13[34] 刘文成, 张风岩. 氟哌酸引起皮肤肠道过敏2例[J]. 吉林医学信息, 2006(Z1):14-14.[35] 余傅冰, 王华. 微生态制剂防治特应性皮炎研究进展[J]. 儿科药学杂志, 2019(8).[36] MOHAMMEDSAEED W，MCBAIN A J，CRUICKSHANK S M，et al． Lactobacillus rhamnosus GG inhibits the toxic effects of Staphylococcus aureus on epidermal keratinocytes ［J］． Appl Environ Microbiol，2014，80( 18) : 5773-5781．[37] Peter Forsythe,Hilary Jackson. New therapies for canine atopic dermatitis[J]. In Practice,2020,42(2).[38] Nina M. Fischer,Ralf S. Müller. Allergen Specific Immunotherapy in Canine Atopic Dermatitis: an Update[J]. Current Dermatology Reports,2019,8(5).[39] Sonesson A , Przybyszewska K , Eriksson S , et al. Identification of bacterial biofilm and the Staphylococcus aureus derived protease, staphopain, on the skin surface of patients with atopic dermatitis[J]. entific Reports, 2017, 7(1):8689.[40] 卞亚伟, 刘盈, 李云珠,等. 特应性皮炎微生态研究进展 [J]. 中国皮肤性病学杂志, 2019, 033(008):955-958.[41] Oh J , Conlan S , Polley E C , et al. Shifts in human skin and nares microbiota of healthy children and adults[J]. Genome Medicine, 2012, 4(10):1-11.
目录
摘要1
关键词1
Abstract1
Key words 2
引言 2
1材料与方法2
1.1材料2
1.1.1病历简介2
1.1.2仪器设备3
1.1.3药品3
1.2诊断3
1.2.1整体与一般检查3
1.2.2特殊检查3
1.3治疗方法4
1.3.1药物治疗5
1.3.2特异性免疫疗法5
1.3.3皮肤屏障功能修复6
1.3.4抗生素治疗6
1.3.5微生态制剂6
2结果与分析6
2.1诊断结果分析7
2.2治疗结果分析7
3讨论8
3.1犬异位性皮炎的发病机制8
3.1.1皮肤屏障损伤与AD8
3.1.2AD的免疫机制9
3.1.3皮肤微生态与AD10
3.1.4肠道微生态与AD11
3.2犬异位性皮炎的治疗11
3.2.1新型免疫抑制剂治疗11
3.2.2特异性免疫疗法11
3.2.3抗生素治疗新发现12
4总结12
致谢12
参考文献13
表11 4例异位性皮炎犬的基本信息3
表12 4例异位性皮炎犬临床症状4
四例犬异位性皮炎治疗
原文链接：http://www.jxszl.com/yxlw/dwyx/605236.html
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