摘 要随着近年来肝炎患者的不断增加，我国肝炎患者已居于世界前列，因此肝炎药物已成为许多学者研究的的热点。龙胆苦苷是我国传统中药材秦艽以及龙胆草中的活性成分之一，白色粉末或淡黄（红）色结晶，易溶于水、甲醇及乙醚等溶剂，阳光下易变色，不稳定；脂质体作为一种药物载体，可包封脂溶性和水溶性药物，提高药物的稳定性，同时缓解药物的毒性。因此本文本文对龙胆苦苷脂质体的处方和制备工艺因素进行研究。本实验以包封率为评价指标，以制备方法、超声时间、温度为考察因素，进行单因素考察，最终确定选用逆向蒸发法，超声10min，温度为40℃作为制备工艺。2.在单因素实验的基础上，以包封率为考察指标，采用正交试验法对其处方进行优化，并对其进行验证试验与质量评价，确定龙胆苦苷脂质体处方为大豆卵磷脂与胆固醇用量比2:1，大豆卵磷脂与龙胆苦苷用量比25:1。磷酸缓冲液pH值为5.8制备龙胆苦苷脂质体包封率为69.78％，脂质体外观成规则的圆球形，平均粒径为183 nm，且粒径分布均匀。测得Zeta均电位为-38.80mV，表明该脂质体具有良好的物理稳定性。综上所诉，为了解决龙胆苦苷在有效成分利用率低等问题制备了龙胆苦苷脂质体，有望为治疗肝炎创造一种良好的剂型。 目 录
1 概述
1.1 龙胆苦苷的研究现状 1
1.1.1 龙胆苦苷的药理作用与临床应用 1
1.2 脂质体的研究概况 2
1.2.1 脂质体的简介 3
1.2.2 脂质体的特点 3
1.2.3 脂质体的分类 4
1.2.4 脂质体的制备方法 4
1.2.5 脂质体的质量控制与评 4
2 龙胆苦苷检测方法的建立
2.1 仪器和试剂 6
2.2 色谱条件建立 6
2.3 溶液的配制 6
2.3.1 标准曲线的绘制 6
2.4 方法学考察 7
2.4.1 精密度 7
2.4.3 回收率 7
2.4.4 专属性 8
2.5 小结 9
3 龙胆苦苷脂质体的制备
3.1 龙胆苦苷制备方法 10
3.1.1 包封率的测定 10
3.1
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溶液的配制 6
2.3.1 标准曲线的绘制 6
2.4 方法学考察 7
2.4.1 精密度 7
2.4.3 回收率 7
2.4.4 专属性 8
2.5 小结 9
3 龙胆苦苷脂质体的制备
3.1 龙胆苦苷制备方法 10
3.1.1 包封率的测定 10
3.1.2 影响包封率的单因素实验 10
3.1.3 验证试验 12
3.1.4 理化性质考查 13
结论 16
参考文献 17
致谢 19
 1 概述
肝炎是长期危害人类健康的疾病。我国肝炎发病率居世界第一。据报道大约15％的肝脏病为遗传性，85％的肝脏为环境因素所致，其中包括病毒、酒精化学物质三大因素所引起的肝损伤。世界卫生组织（WHO）1998年5月一日发布公报，全球已有1.7亿受丙肝病毒（HCV）感染。根据国家卫生部不完全统计，我国目前乙肝病毒（HBV）携带者已达一亿多人，差不多每10人中就有1人。尽管治疗肝炎的单味药或中药复方品种较多，但满意的药物较少。龙胆苦苷是从龙胆、秦艽等龙胆科植物中提取的环烯醚萜苷类化合物，药理实验表明龙胆苦苷具有明显的保肝利胆[1]，镇痛抗炎作用是一个比较少见的天然化合物。龙胆苦苷新的给药途径，特别是静脉应用已备受关注，但有报道指出龙胆苦苷在体内属于快速消除药物[2]。自脂质体被发现以来，由于脂质体可在生物体内被降解且无毒性，脂质体表现出了在药物载体方向的良好应用前景，又由于脂质体能够通过各类修饰处理而具有靶向性，并能降低药物在机体内的毒副作用等特性，受到了世界各国学者以及各大制药企业的重视。为增加龙胆苦苷的靶向性提高药物疗效和生物利用度，本次试验通过制备龙胆苦苷脂质体制剂就是对龙胆苦苷的保肝利胆的药理性更高的提升。
1.1 龙胆苦苷的研究现状
1.1.1 龙胆苦苷的来源
龙胆苦苷广泛地存在于龙胆属植物中，特别是龙胆和秦艽中，龙胆苦苷属于单萜类化合物。化学式C16H20O9。该化合物首次于1854年从龙胆科植物欧龙胆分离[3]。2010年《中华人民共和国药典》规定：秦艽为龙胆科植物秦艽、麻花秦艽、粗茎秦艽或小秦艽的干燥根，本课题组自1996年至今，向中国药品生物制品检定所提供龙胆苦苷对照品原料。
1.1.1 龙胆苦苷的药理作用与临床应用
1.1.1.1 镇痛作用
对热和化学刺激引起的疼痛，龙胆苦苷能提高痛阈值。腹腔注射冰醋酸引起急性腹膜炎产生持久疼痛刺激，粗茎秦艽镇痛效果好；大叶秦艽对二甲苯引起的炎症反应，有最佳效果的抑制作用；麻花秦艽对棉球诱导的 慢性炎症反应的抑制率最高[4]。采用不同的抗炎模型 对秦艽醇提液的抗炎作用进行研究，表明秦艽醇提液对多种炎症模型均有显著的抑制作用。连续7天灌胃新疆秦艽，可以显著增加佐剂性关节炎雄性SD大鼠的红细胞膜流动性，说明对关节炎有一定的预防作用。
1.1.1.2 保肝利胆作用
龙胆水提物具有明显的保肝作用，其机制可能是直接抑制血清中转氨酶的活性， 保护肝细胞膜，抑制在肝脏发生的免疫反应，促进吞噬功能及刺激肝药酶活性，加强对异物的处理。研究发现，龙胆苦苷对化学 性（四氯化碳、TAA等）及免疫性肝损伤具有保护作用。龙胆苦苷可以保护肝细胞膜；增加尿嘧啶核苷酸合成作用。可明显降低多种急慢性肝损伤动物血清转氨酶，减轻肝组织片状坏死、 肿胀及脂肪变性的程度，促进肝脏的蛋白质合成。
 在保肝方面，采用四氯化碳(CCl4)、硫代乙酰胺(TAA)、D氨基半乳糖(DGal)复制急性实验性肝损伤模型，并采用CCl4复制慢性肝损伤模型，观察注射用龙胆苦苷对急、慢性肝损伤的防护作用。结果表明：注射用龙胆苦苷可明显降低多种急性肝损伤和慢性肝损伤动物的血清转氨酶；不同程度地减轻肝组织的片状坏死、肿胀及脂肪变性，并可促进肝脏的蛋白质合成。结论：注射用龙胆苦苷对多种化学性肝损伤有一定的保护作用。结果表明，龙胆苦苷对二甲苯、清蛋白、棉球肉芽肿等非特异性炎症反应具有抑制作用；能抑制炎症早期的毛细血管扩张、通透性亢进引起的渗出与水肿，也能抑制炎症肉芽肿的形成。此外，能对抗氢化可的松引起的小鼠胸腺及脾脏萎缩，也能对抗免疫反应引起的肝损伤，降低血清转氨酶水平。表明龙胆苦苷可能具有免疫调节作用[5]。
1.1.1.3 健胃作用
龙胆苦苷能直接刺激胃液和胃酸的分泌，使胃液中游离酸含量提高。研究发现，经胃管注入龙胆苦苷可使胃液中游离酸含量提高，降低胃内pH；舌下涂抹龙胆苦苷可使胃液量稍微增加，而静脉给药胃液量基本不变，提示龙胆苦苷刺激胃液和胃酸分泌的作用为直接作用[6]。
1.1.1.4 抗肝炎作用 
Kondo Y等[7]采用雄性ICR和C3H/HeN小鼠，研究了GPS对两种肝损伤即CCl4和脂多糖(LPs)/CalmetteGuein
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