本人签名 日期摘 要手性方酰胺是一种特殊结构的催化剂，具有优异的催化活性。它的设计合成及其在不对称催化反应中的应用已成为不对称催化方面研究的热点之一，引起了人们的普遍关注。手性方酰胺在各种不对称催化合成中具有良好的活性，因此我们希望用手性方酰胺催化剂的对称结构合成一种新的催化剂，希望能应用到更多的不对称催化反应中，并取得更加完美的催化活性还有选择性。最近几年，手性方酰胺作为一种新型的手性催化剂，在不对称催化反应，表达出了较高的对映选择性。我们主要目的是合成一种具有对称结构的手性方酰胺催化剂（L-脯氨醇衍生的C2-对称手性方酰胺），通过1H NMR、13C NMR进行表征，期望在不对称催化反应中取得较高的对映选择性和较高的收率。
Key words: Chiral square amide; Enantioselectivity; Asymmetric catalytic reactio目录
1 绪论 1
1.1手性方酰胺综述 1
1.2手性方酰胺的合成研究进展 3
1.2.1手性方酰胺特点 3
1.2.2手性方酰胺的研究合成发现 4
1.2.3不对称迈克加成反应 4
1.2.4不对称FriedelCtafts烷基化反应 7
1.2.5手性方酰胺催化剂催化的其他反应 9
1.3手性方酰胺在不对称催化反应中的应用 9
1.3.1手性方酞胺基醇在前手性酮的不对称催化还原反应中的应用 9
1.3.2手性方酰二胺在二乙基锌对醛的不对称加成反应中的应用 10
1.4课题的提出 11
2实验部分 13
2.1 引言 13
2.2 实验设计 13
2.3 实验仪器与试剂 13
2.4 方酸二乙酯的合成 14
2.5 L脯氨醇衍生的C2对称手性方酰胺的合成 14
2.6方酸二乙酯和L脯氨醇衍生的C2对称手性方酰胺的表征 14
2.7 实验讨论 15
2.7.1溶剂对目标化合物收率的影响 15
2.7.2温度对目标化合物收率的影响 16
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7.3反应时间对目标化合物收率的影响 16
2.7.4有机碱对目标化合物收率的影响 16
3结论 18
参考文献 20
致谢 22
附录A 23
附录B 25
1 绪论
1.1手性方酰胺综述
手性是广泛地存在自然界中，是自然界最早的基本本质属性之一。而且手性分子有着非常重要的生理作用在生命活动中，例如构成生命体的二十种氨基酸中就有十九种具备手性，而且人体对氨基酸的吸收消化非常迅速，但对于其手性分子的异构体吸收效果极其不明显，几乎不会吸收。同时药物研究者也发现，大多数具有手性结构药物与手性结构对映异构体的生物之间的活性往往存在比较明显的差异，其在人体内的代谢途径以及毒副作用也完全不一样，其中就数二十世纪六十年代在欧洲发生的“反应停”这一事件最具有代表性。因此，怎样获得具备光学纯的有机化合物成为有机合成药物研究领域中非常关键的一类问题。所以说，我们关于手性药物的研究以及合成是目前化学领域方面研究研发的热点问题之一[1]。
根据了解，手性(Chirality)一词来源于古希腊“Cheir”，它是属于自然界最早发现基本属性之一。在一百五十多年前，人们就开始认识到世界上有很多分子就跟人的左手和右手一样，其在组成成分上完完全全相同、但是结构上却有一种镜像对称关系导致不能重叠，这一属性最早被人们亲切地称为“手性”。后来随着科学跟技术的高速发展，很多科学技术家发现手性分子与人们的生活中有着非常重要的联系，特别的是在人类生命活动当中与人类的生活密不可分。当涉及到相对应的某种手性药物作用于人体中时，对映异构体结构之间的活性差异就越显得明显了[2]。
离子对活化模式催化剂Jaecobsen硫脲催化剂的活化模式是最早是由被Jaecobsen等提出[3] 。实验表明，在反应过程当中，离子对活化模式催化剂跟反应底物中的活泼Cl离子两者之间的H键发生作用，该催化剂使得电子发生迁移，催化剂底物离子对的化合物被亲核试剂从一个侧面来攻击（如图1所示）。


图1
一九九八年和一九九九年Jacobsen和Corey分别报道出氢键活化模式催化剂，包括方硫脲类、酰胺类、胍类、B1NOL类等四种催化剂[4]。通过氯键催化剂来催化亚胺的亲电试剂间不对称Strecker反应，通过近几年的研究，H键供体催化剂在许多手性方酰胺的反应中得到了引用同时也得到了专业人士的一致认可，成为了一种新型的活化新模式[5] (如图2所示)。


图2
就目前而言，对不对称的催化合成反应是目前有机合成以及研究领域实现的手性化合物制备中极为有效的方法。而手性催化剂主要分为金属手性催化剂和有机物手性小分子催化剂这两大类。其中金属催化剂的缺点是毒性较大、稳定性较差、价格较昂贵、后期处理较为麻烦等。因而，金属催化剂的使用性受到某种程度的局限。MacMillan，Jacobsen等人前人在任何研究的情况下，倾力于有机物手性小分子的不对称催化研究[6]。该类催化剂极为迅速的发展起来。有机物手性小分子催化剂与金属类手性催化剂相比较，有机物手性小分子的优点较为明显，毒性较小、活性很高、稳定性较强、反应条件要求低（无水无氧）、制备简易、原料便宜、反应过程中所需条件温和、对环境无污染等优点，故而被亲地切称为一种“绿色”催化剂。
1.2手性方酰胺的合成研究进展
1.2.1手性方酰胺特点
总结来说手性方酰胺主要有以下四个特征[7]：第一个特征是表现出二元性，实验数据表明手性方酰胺在两部分键合当中很容易参与键合（图5所示）。一方面又因为手性方酰胺得结构包括两个氢键供体（NH）和两个羰基受体（C=O），所以使得手性方酰胺具有双功能氢键功能（如图3所示）。


图3
手性方酰胺还能形成一种第三方的氢键性质以及自身的二聚物，具有受电子性和供电子的性质（图4所示）。


图4
第二个特征是具有刚性结构，研究发现在手性方酰胺催化剂的结构中，氨基的氮原子连接在烯键上，含有环四丁烯二酮，氨基的N原子跟烯间上面的C共存一个平面，很大程度上限制了方酰胺结构上N,C所形成的单键旋转，所以表明手性方酰胺具有刚性结构。
第三个特征是我们在手性方酰胺的晶体研究中发现，手性方酰胺上N键上的H之间的距离约为2.72Å，硫脲上的H之间距离为约为2.13Å。我们确定手性方酰胺双氢键的距离与硫脲催化剂上双氢间的距离约为0.6 Å（如图5所示）。

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