摘 要肿瘤是一种威胁人类健康的恶性疾病，发病率呈年年上升的趋势。虽然手术、化疗、放疗等治疗手段在肿瘤的治疗中得到广泛应用，但传统抗肿瘤药物对肿瘤细胞的选择性较差，在杀伤肿瘤细胞的同时也会对正常细胞造成一定的损伤，产生严重的毒副作用。酪氨酸激酶抑制剂是一种能够破坏肿瘤细胞的信号传导，抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成，几乎不会影响正常细胞的分子靶向药物。因此，本课题的研究是为了合成一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，为高效的抗肿瘤药物的研发提供前期基础。本课题根据初步拟定的合成路线，通过实验得到了一种酪氨酸激酶抑制剂。该反应以3-氨基-4氰基吡唑作为原料，与甲酰胺发生关环反应得到4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶。然后此中间体与NIS发生碘代反应得到3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶。接着与异丙基溴发生烷基化反应得到3-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。最终通过与苯硼酸发生Suzuki反应得到一个别嘌呤母核结构的酪氨酸激酶抑制剂。目标化合物以及中间体通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱及质谱进行结构表征，确认了结构的正确性。
目 录
1 绪论 1
1.1 肿瘤的形成原因 1
1.1.1 肿瘤形成的内因 1
1.1.2 肿瘤形成的外因 2
1.2 抗肿瘤药物的综述 2
1.2.1 常见的抗肿瘤药物及其分类 2
1.2.2 抗肿瘤药的市场发展 4
1.3 常见的酪氨酸激酶抑制剂 5
1.3.1 EGFR抑制剂 5
1.3.2 VEGFR抑制剂 6
1.3.3 ALK抑制剂 7
1.3.4 BcrAbl激酶抑制剂 7
1.4 本课题的提出 8
2 新型酪氨酸激酶抑制剂的合成 9
2.1 引言 9
2.2 实验设计 9
2.3 实验仪器及试剂 9
2.4 实验步骤 10
2.4.1 化合物（1）的合成 10
2.4.2 化合物（2）的合成 10
2.4.3 化合物（3）的合成 11
2.4.4 化合物（4）的合成 11
2.5 实验结果与讨论 1 *景先生毕设|www.jxszl.com +Q: *351916072* 
1
2.5.1 实验结果 11
2.5.2 讨论 12
3 结论 14
参考文献 15
致 谢 19
附 录 21
1 绪论
肿瘤是现如今全球医学上的一个难点课题，也是近年来医学界的研究重点之一。据统计，美国2015年新增病例接近16.6万，死亡病例约有5.9万[1]。随着人们生活压力不断增加以及环境污染的加剧，全球每年患病和死亡的人数在逐渐增加，估计到2030年将有近1200万人死于癌症[2]。从肿瘤对人身体造成伤害的程度方面，可以将肿瘤分为良性肿瘤和癌症两大类。良性肿瘤一般手术切除可治愈，很少复发，而癌症（恶性肿瘤）具有高发病率、高死亡率（死亡率仅次于心血管疾病）、高复发率、不能完全治愈、治疗过程副作用多等特点，成为一种重大疾病，给人的生命健康带来威胁。现如今对肿瘤的治疗方法还是以手术、化疗、放疗三种经典传统方式为主，但这些传统方法始终存在易产生耐药性、强毒副性、不良反应多、疗效差等致命缺点，以及造成死亡的严重后果。所以为了避免这些缺点，近年来人们探索出了靶向治疗法，这种方法的长处体现在可以精确的、温和的、有针对性的杀死癌细胞，但不会杀死其它正常细胞，副作用也较小。在众多的肿瘤疾病中，发现酪氨酸激酶活性存在于大多数的致病基因中，因此以酪氨酸激酶为靶点的药物成为国内外研究机构以及制药集团的研发重点，TKI已经被认证为全球抗肿瘤药物的热门研究点。不仅如此，由于酪氨酸激酶抑制剂本身表现出的高选择性、低毒性、副作用少等优势，使其超越传统的抗肿瘤药物，成为热点。据统计，市面上售的激酶类药物80%以上是酪氨酸激酶抑制剂，甚至部分已成为治疗肿瘤的首选药[3]。
1.1 肿瘤的形成原因
1.1.1 肿瘤形成的内因
（1）机体在各种导致肿瘤发生的因素的作用下，机体细胞会发生异常的信号转导，某些局部组织的细胞会失去对自生生长的调控，从而造成细胞凋亡失调和细胞持续增值的结果，继而致使单克隆性新生物发生异常增生，即形成肿瘤[4]。
（2）从肿瘤的本质来看，这是一种基因病。环境要素和遗传要素会采用协同、序贯的方法对DNA造成损伤，进而刺激细胞癌基因激活，或者使抑癌基因处于活性丧失的状态。此外，可以调控凋亡的基因和可以使破损DNA恢复的基因发生变化，使得基因指导下的蛋白质的合成过程异常，靶细胞遗传性状也发生改变。被改变的细胞经过克隆后发生增生，然后再通过一段长时间的、多阶段的演化后，某个克隆会相对的没有约束的发生扩增，最后在额外增加的突变作用下，变成特征各不一样的亚克隆，因而获得具有浸润和转移作用的恶性转化能力，最终造成恶性肿瘤的形成[5]。
1.1.2 肿瘤形成的外因
肿瘤的形成还与现代人不健康的饮食习惯，以及不良的生活习惯等外因有关。比如现在的年轻人大多热衷于吃烧烤和油炸食品，然而这些食物中含有大量的致癌因素。例如苯并芘，它是烧烤中含有的一种强致癌物，它可以附着在烤肉上，以此进入消化道，也可以附着在烤肉烟雾中，从而进入呼吸道来威胁人们的健康。再比如油炸食品中含有的丙烯酰胺，是多种良性和恶性肿瘤的诱发因素。此外，由于现代人强力度的工作，造成不能定时定点吃饭、熬夜、暴饮暴食等，这些都是导致肿瘤发生的原因。对于肿瘤的治疗，目前最直观的方法就是药物治疗，化疗和靶向治疗都是依靠化学药物的治疗方法，因此药物治疗在肿瘤治疗方面起着主要作用。
1.2 抗肿瘤药物的综述
1.2.1 常见的抗肿瘤药物及其分类
目前，有很多抗肿瘤药物被临床应用，作用机制也各不同，且发展迅速，所以对于抗肿瘤药的分类标准也各不同。一般我们将其分为细胞毒类和非细胞毒类，细胞毒类抗肿瘤药物即传统的化疗药。非细胞毒类抗肿瘤药物（比如分子靶向药物），是一类在市场上迅速成长的，且作用原理和其它类不同的药物。此外，还可以根据作用原理分为直接作用于脱氧核糖核酸（DNA）的药物；干扰脱氧核糖核酸（DNA）合成的药物；作用于结构蛋白的药物；肿瘤信号通路抑制剂四类[6]。
（1）直接作用于DNA的药物
环磷酰胺属于氮芥类烷化剂，是一种被广泛使用的抗肿瘤药物。它具有抗菌谱较广泛的特点，主要用来治疗ML（恶性淋巴瘤）、ALL（急性淋巴细胞白血病）、MM（多发性骨髓瘤）、肺癌等，同时也可以治疗自身免疫性疾病，毒性较其他氮芥小[7]。
顺铂是一种金属铂配合物，它的抗肿瘤活性较广谱，因此可以用来医治肺癌、乳腺癌、膀胱癌等患者，同时它作为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物在如今已被公认。伊立替康属于DNA拓扑异构酶抑制剂，是喜树碱的水溶性衍生物。常用于转移性大肠癌、小细胞和非小细胞肺癌、宫颈癌等成人患者的治疗。


环磷酰胺 顺铂 伊立替康
图1.1 直接作用于DNA的药物
（2）干扰DNA合成的药物
甲氨蝶呤属于叶酸拮抗剂，其作用机制是抑制DHFA（二氢叶酸）还原酶，造成DHFA（二氢叶酸）无法形成THFA（四氢叶酸）的结果。同时DNA与RNA的合成过程受到干扰，阻止了癌细胞的生长和增殖，最终达到治疗癌症的目的。用于医治急性白血病患儿和绒毛癌患者[8]。

原文链接：http://www.jxszl.com/yxlw/zygc/53964.html