噻唑改性细胞穿透肽片段的合成
目 录
1绪论 1
1.1细胞穿透肽研究现状和发展趋势 1
1.2细胞穿透肽的分类 2
1.2.1按照来源分类 2
1.2.2按照结构特点分类 2
1.3细胞穿透肽与载物的连接方式 3
1.3.1共价键连接 4
1.3.2非共价结合 4
1.4穿膜机制 4
1.4.1直接转运 4
1.4.2细胞内吞 5
1.5细胞穿透肽的应用 5
1.5.1增加药物的吸收 5
1.5.2肿瘤治疗 6
1.5.3细胞穿透肽修饰的药物载体 6
1.6课题的背景及来源 6
2实验 9
2.1实验仪器与试剂 9
2.1.1实验仪器 9
2.1.2实验试剂 10
2.2合成过程 11
2.2.1化合物1的合成 11
2.2.2化合物2的合成 11
2.2.3化合物3的合成 12
2.2.4化合物4的合成 13
2.2.5化合物5的合成 13
2.3实验结果与讨论 14
2.3.1实验结果 14
2.3.2实验讨论与分析 14
结 论 17
参考文献 19
致 谢 23
附 录 25
1绪论
1.1细胞穿透肽研究现状和发展趋势
细胞穿透肽（cell penetrating peptides, CPPs）是一类具有特殊细胞膜穿透作用的短肽(一般少于35个氨基酸残基)，研究发现其为药物大分子物质的细胞内转运提供了有力工具，现已得到了广泛关注和大量研究[1]。据 *景先生毕设|www.jxszl.com +Q: #351916072#
研究发现，它在药物的释放速率、代谢降解和细胞系的分化状态等方面还是存在着许多难以解决的问题，因此它的研究开发进程相对来说还是比较缓慢的。但是，在一些其他医学研究方面的研究还是十分广泛的，也取得了一些显著的研究成果。如在肿瘤的治疗以及抗炎靶向药物的研究等方面都取得了十分显著的进展，甚至进入了临床前及临床研究阶段[2]。CPPs在1988年被发现，自发现以来，在这30多年里关于它临床研究也十分广泛，从而推断它今后在临床上的应用价值是不可限量的。尤其是在一些神经性疾病、心血管疾病以及肿瘤等难治性疾病中，CPPs介导药物的转运的过程，是在保证低毒的前提下，高效的将药物运送于一些重要的组织器官，例如：神经系统和心脏及肿瘤部位等[3]。这也是CPPs具有的独特的优势，因此，它在医学界的影响力非常深，它已成为了一种新型的先进的技术手段。
CPPs是具有多样性的，它的氨基酸的排列序、分子质量、及氨基酸的组成多种多样，当它所含有的氨基酸的数量或者种类不同时，它就具有着不同的极性和带电荷量，但是关于它们的一些相同的特点也有很多。例如：（1）当它在低浓度的环境中时，它能够保证在对细胞膜不造成破坏和伤害的前提下穿透细胞膜进入到细胞内；（2）它本身能够穿透细胞膜进入到细胞内，能够介导一些小分子、核酸、蛋白多肽、以及纳米粒子等穿过细胞膜进入到细胞内；（3）相比其他运载系统高效、低毒。由这些看来，CPPs今后在医药学领域也将具有更好发展前景。
自从第一个CPPs发现到今天为止，总数目以达到了100个以上[4]。CPPs的多样性一般表现在它的来源和组成上，同时也与它的结构有关，为了对它们的毒性和溶解性以及血浆稳定性等参数的方便研究，通常将其进行分类[5]。CPPs能够通过自身的能力进入细胞，也能够以胞饮的这种方式入胞，对于具体是哪种途径进入，又是受何种因素制约，这与它的很多方面都息息相关，如CPPs的种类、载物的种类以及连接方式等都密不可分[6]。目前对于CPPs的研究也还面临着一些问题，
但对于这些问题的解决还没有特定的方法，我们一般采用的是生物和物理的方法对它的结构以及功能进行研究[7]。
随着当今社会科技的发展，人们对于一些疾病的研究更加的系统化、深入化，CPPs作为药物载体的研究也得到广泛的认可，对于它的穿膜机制也在日益清晰[8]。例如在无其他物质加入的情况下，寡聚精氨酸和两亲性肽段等能够通过吸附于哺乳动物细胞表面的粘多糖，从而进入到细胞内，此进入细胞的方式是细胞内吞，从而达到了介导生物大分子能够进入细胞发挥疗效的作用[9]。CPPs本身具有着一定的药物疗效作用，它能够对一些胞内的疾病有着一定的辅助治疗作用，除此之外，它也能够独立的作为药物输送载体，将药物送入细胞[10]。
CPPs在临床前的研究取得了伟大的成绩，这源于它不仅能够介导蛋白多肽的细胞内传递，还能带领一些小分子药物和大分子核酸以及纳米粒子等进入细胞，更多的是它能够增加药物在胃肠道和皮肤的吸收以及辅助肿瘤的治疗，这说明它们在将来临床应用方面的潜力不可小嘘[1112]。自CPPs被发现以来它一直被广泛的研究着，以目前的形式来看今后将会有更多的CPPs足步进入到临床试验中，其中许多也将会被批准于应用到临床。
1.2细胞穿透肽的分类
对于CPPs来说按，可以根据它不同的来源、结构等进行分类。
1.2.1按照来源分类
一般来说，根据CPPs来源的不同，可以将它分为三大类：第一是类来源于天然多肽的肽，Tat和Penetratin是最早被发现来源于此类的肽，还有一些常见的比如血管内皮细胞钙粘连蛋白的Pvec也是来源于此类的肽；第二类是来源于天然蛋白的肽，它的相关研究相对来说也比较广泛；第三类是嵌合的肽和合成肽，此类肽是指运用原有的细胞穿透肽，将其结构进行改造加工，一般指运用两种或两种以上的肽从而合成一种新的细胞穿透肽，已改善原肽存在的一些不足之处，比如它的代谢降解和吸收速率等。
1.2.2按照结构特点分类
细胞穿透肽的结构有多种，根据它结构特点的差别，一般可将其分为三种类
型：第一类阳离子型；第二类两亲性型；第三类疏水型。
1.2.2.1阳离子型CPPs
阳离子型CPPs是指在三维结构的排布中不是呈两亲性的螺旋结构的一类细胞
穿透肽。这类CPPs在它的组成上，带有正电荷，同时含有碱性氨基酸，在1965年，Ryser和Hancock发现对于白蛋白的细胞内摄取的增加方法，可以选择碱性氨基酸的均聚物来解决[13]。后来在2000年，Mitchell通过对精氨酸和赖氨酸以及组氨酸等这几类碱性氨基酸的低聚物的穿膜能力进行研究，得出了精氨酸的低聚物与其他同链长的碱性氨基酸的低聚物相比，它的穿膜效率更高[1416]。
原文链接：http://www.jxszl.com/yxlw/zygc/54011.html
