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2(4氟苯基)噻吩的合成工艺研究(附件)

2021-06-01 22:27编辑: www.jxszl.com景先生毕设
最近几年,一种用于治疗糖尿病的新型药物越来越受到大家的关注,他是SGLT-2抑制剂。SGLT-2抑制剂它可以阻断肾近端小管S1段中葡萄糖的再吸收,来达到使体内血糖水平下降的目的。首个SGLT-2抑制剂抗高血糖药Caglecidone在美国被批准了,主要是用来治疗糖尿病的。和格列美脲和西他列汀相比较来看,canagliflozin的降糖作用对于2型糖尿病患者来说更加有效。不仅如此,它对体重、血脂等也有良性改善。在药物副作用方面,药物的副作用一般较轻,患者的耐受性表现良好。其中,2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩是合成canagliflozin的关键性的中间体。该化合物的合成路线非常多,我们实验室用的是这种路线首先制备出中间体2-(4-氟苯基)噻吩,接着用2-甲基-5-溴苯甲酰氯进行付-克酰基化反应,得到产物溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩酮,最终通过还原反应得到2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩。在整个工艺路线中,中间体2-(4-氟苯基)噻吩的合成是极其特殊的和重要的。本文主要介绍2-(4-氟苯基)噻吩的合成。关键词 SGLT-2 抑制剂降糖药物 卡格列净 2-(4-氟苯基)噻吩
目 录
1 引言 1
1.1糖尿病的流行病学 2
1.2糖尿病的诱病机理 3
1.3糖尿病的治疗药物 4
1.4 2型糖尿病患者的救星——SGLT2抑制剂 6
1.5 卡格列净 8
2 实验部分 9
2.1 材料和试剂 9
2.2 仪器 9
2.3 实验过程 10
3 结果与分析 10
3.1 催化剂NiCl2(dppe)用量对收率的影响 10
3.2 反应温度对收率的影响 11
3.3 反应时间对收率的影响 11
结 论 13
致 谢 14
参 考 文 献 15
1 引言
随着现代经济的快速发展和现代工业化的加速,人类正面临着非传染性疾病对人身健康的巨大威胁。在这些所有的非传染性疾病当中,糖尿病的发病率正在逐年上升,被查出患有糖尿病的人数也在急剧上升 *景先生毕设|www.jxszl.com +Q: *351916072
之中。糖尿病和它的并发症正在严重影响人类的健康,也给患者和他们的家庭带来了严重的经济负担,最重要的是对社会发展造成严重的社会问题。
根据国际糖尿病联盟(IDF)统计,在2000年,全球的糖尿病患者还只有1.51亿人,而到了2010,全球的糖尿病患者已到达了2.85亿人。如果根据目前的患病增长率来进行猜测,到了2030年,全球患糖尿病的人数将要高于5亿人。[1]在这其中,2型糖尿病患者约占90%。[2]
然而更令人在意的是,糖尿病现在并不是像众人想象的那样只是发达国家才患有的疾病,那些发展中国家(也包括中国在内)也已成为糖尿病的重点的照顾的国家。中国作为世界上人口数量最多的国家,如此庞大的人口基数使我国受到的糖尿病负担越来越严重。据有关调查显示,中国糖尿病患者的人数占到了全球糖尿病患者总数的1/3,我国已经成为了拥有最多糖尿病患者的国家。[3]但更加严重的是,60.7%的中国糖尿病患者尚未确诊,更不用说得到安全有效的治疗了。
糖尿病作为一种慢性的血管代谢性并发症,不仅使患者的身体状况日益下降和对患者的家庭的生活质量造成了巨大的破坏性的影响,也给患者和他们的家属带来难以接受的经济负担。有资料显示,在2010年,全世界用在防治糖尿病的费用已是全球医疗卫生总支出的11.6%。根据世界卫生组织(WHO)的统计,在2005至2015年这5年里,中国因为糖尿病及相关的疾病所导致的对于经济上的损失已经超过了5577亿美元。而令人遗憾的是,糖尿病它那复杂的发病机理导致我们到现在还找不到一种能够彻底将它治疗成功的医学方法,这就意味着,我们的患者一辈子都需要接受医院的治疗。即使是在那些发达国家,也有近6成的糖尿病患者得不到有效的治理服务,更不要说在经济还不是那么发达的发展中国家了。在这些发展中国家之中,糖尿病的控制情况已经是非常严重了。在我国近几年的城市门诊调查中可以看出,仅仅只有1/4的糖尿病患者的糖化血蛋白指数达标(要达标,糖化血蛋白指数需要<6.5%)[4]。
由上述资料,我们能明显地看出,糖尿病及其并发症已成为一种对社会安定造成严重威胁和对人们的家庭幸福造成严重破环的流行性疾病。与之相对的,积极预防和进行对糖尿病及其并发症的治疗已成为当今医学界的一个首要任务。
1.1 糖尿病的流行病学
1.1.1 中国糖尿病的流行病学
近40年来,我国糖尿病患病率一直是一个不断上升的过程。我们通过调查在1980年对全国14个省市的大约30万人的流行病学资料发现,那时中国糖尿病的患病率仅为0.67%。然而,当我们调查到了1994至1995年,此时25~64岁年龄段的糖尿病患病率已经上升到2.5%。[5]
到了最近20年,我国糖尿病流行情况就更加不容乐观了。于是,我国在2002年又进行了一次全国范围的糖尿病的流行情况的调查。其中显示,在我国18岁以上的人当中,我国的糖尿病患病率为6.3%,其中城市为4.5%,农村为1.8%。在受调查的城市人口中,年龄在18~44岁、45~59岁及60岁以上的糖尿病患病率分别为2.96%,4.41%和13.13%,而在于此相对的农村,年龄在18~44岁、45~59岁及60岁以上的糖尿病患病率则分别为1.95%,0.98%和7.78%。通过调查显示,到了2007到2008年,我国20岁以上的成年人糖尿病患病率为9.7%,中国成人糖尿病总数达9240万,其中农村约4310万,城市约4930万。根据有关专家的推测,中国已成为了世界上患有糖尿病的人数最多的国家。[6]

1.1.2 糖尿病并发症的流行病学
糖尿病影响着人的许多方面,人们的心脏,血管,肾脏和眼睛都或多或少地受到糖尿病的影响。糖尿病这种疾病严重损害了人的健康,甚至威胁到了人们的生命安全。如果人们长时间缺少对于血糖的控制则会使糖尿病的并发症越来越多,例如患者会出现心血管疾病、肾病变、视网膜病变及下肢血管病变等。当然糖尿病的并发症并不是只有一种原因,它与很多因素有关,这其中包括了年龄、性别、遗传、是否有过糖尿病病程以及其他因素等。[7]
另外,我们通过对医院住院的2型糖尿病患者他们所患有的并发症的多方面调查,住院的2型糖尿病患者出现的并发症分别有:高血压为34.2%,脑血管病为12.6%,心血管疾病为17.1%,下肢血管疾病为5.2%。由此我们可以看出,心血管疾病和脑血管疾病防治所需的医疗费用是糖尿病医疗费用的最重要部分。
研究发现,糖尿病是冠心病的重要伴发疾病。中国冠心病患者中出现糖代谢异常的人数有近8成,中国冠心病患者的负荷后高血糖患病率较高。
糖尿病患者发生下肢血管病变的可能性,比起那些非糖尿病的患者,这其中的可能性增加了2倍。根据我们的调查发现,我国50岁以上糖尿病患者下肢出现动脉病变的可能性高达19.47%~23.80%。更令人意想不到的是,一个糖尿病患者下肢面临截肢的相对危险是那些普通患者的40倍。
在对失明的患者的调查中,我们发现一个令成年人失明的重要原因就是出现了他们出现了视网膜病变的问题。在对成人2型糖尿病患者的调查中发现,20%~40%的患者出现了视网膜病变,有8%的患者甚至出现了失明的现象。2001年CDS对中国的24 496例住院糖尿病患者进行了调查分析,发现在2型糖尿病中出现眼病患者的数量约为35.7%。此外,调查还发现,2型糖尿病患者出现视网膜病变的概率随病龄的不断增长而不断上升。

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