4-磺胺-6-甲氧基嘧啶是一种重要的磺胺类抗菌药物，作为长效磺胺药被广泛应用。其合成由缩合反应和甲氧基化反应两部分组成。目前4-磺胺-6-甲氧基嘧啶的生产路线只有哈尔滨制药厂的一个较老的工艺，其缩合工序的溶剂采用N，N-二甲基乙酰胺，收率仅为85%。本课题致力于优化两步反应的条件，以期达到提高收率、节约成本的目的。通过熔程、薄层色谱法（TLC）进行定性分析，并在实验条件有限的情况下，摸索总结出产品纯化的方法，并以此进行产率的计算，进而以产率为指标，通过单因素实验优化工艺条件。实验结果显示使用N，N-二甲基甲酰胺取代N，N-二甲基乙酰胺作溶剂，且将磺胺与4，6-二氯嘧啶的投料比调整为3:1时，缩合的收率可以提高到95%；甲氧基化中氢氧化钠与4-磺胺-6-氯嘧啶的投料比为3:1、反应温度为130℃、回流时间为2h时，可将收率由83%提高到94%。该结论有待进一步的研究和验证。关键词 4-磺胺-6-甲氧基嘧啶，缩合，甲氧基化，N，N-二甲基甲酰胺，磺胺
目 录
1 引言 1
1.1 磺胺类药物简介 1
1.2 工艺过程 3
1.3 本课题研究目的和内容 7
2 实验部分 7
2.1 实验仪器与药品 7
2.2 实验装置 8
2.3 分析方法 9
2.4 缩合反应研究 11
2.5 甲氧基化反应研究 11
3 结果与讨论 12
3.1 定性分析结果 12
3.2 缩合反应影响因素 15  *景先生毕设|www.jxszl.com +Q: &351916072& 

3.3 甲氧基化反应影响因素 15
结论 18
致谢 19
参考文献 20
1 引言
4磺胺6甲氧基嘧啶的常用名为制菌磺、磺胺间甲氧嘧啶、长效磺胺、磺胺6甲氧嘧啶、SMM和DS36等[1]，属于磺胺类药物。磺胺类药物是一类能够抑制多种细菌和少数病毒的生长和繁殖，用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学合成药，是对氨基苯磺酰胺的衍生物，它也是含有磺酰胺基团的合成抗菌药物的总称[2]。Shepherd[3]1961年曾报导，4磺胺6甲氧基嘧啶是当时所有磺胺类药物中抑菌效果最好的一个, 它的分子式是C11H12N4O3S，相对分子质量为280.3。4磺胺6甲氧基嘧啶的成品是白色或类白色的结晶性粉末，没有臭味，也基本上没有味道 [4]；碰到光它的颜色会逐渐的变暗。在丙酮溶剂中略溶，在乙醇溶剂中微溶，在水中不溶，在稀盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。熔点为204～206℃。
据现有文献报道，目前市场上4磺胺6甲氧基嘧啶的合成主要为缩合反应和甲氧基化反应。本课题致力于优化两步反应的条件，以期达到提高收率、节约成本的目的。本课题通过熔程、薄层色谱法（TLC）进行定性分析,摸索产品纯化的方法，并以此进行产率的计算，进而以产率为指标，通过单因素实验优化工艺条件。
其中，在缩合工序中，使用N，N二甲基甲酰胺取代N，N二甲基乙酰胺作溶剂，且将磺胺与4，6二氯嘧啶的投料比调整为3:1时，收率可以由原来的83%提高到95%。在甲氧基化工序中，将氢氧化钠与4磺胺6氯嘧啶的投料比为调整为3:1、反应温度为130℃、回流时间为2h时，可将收率由83%提高到94%。为以后4磺胺6甲氧嘧啶的工业化生产提供依据。4磺胺6甲氧嘧啶的结构式下式1：


式1 4磺胺6甲氧基嘧啶结构式
1.1 磺胺类药物简介
1.1.1 磺胺类药物的分类
磺胺药的物种类相对较多，临床上常用的大约有10种，根据肠道吸收程度和临床用途分为三大类。(a)肠道易吸收的磺胺药，包括磺胺异唑，磺胺二甲嘧啶等；(b)肠道难吸收的磺胺药，包括酞磺胺噻唑等；(c)外用磺胺药，包括磺胺醋酰，磺胺嘧啶银盐等。
按照共用药目的可分为如下几种类型[5]：
(a)外用：容易吸收的磺胺类药物都能够制成膏类作为外用。SN因其溶解度较大常制成结晶，直接供外用。但局部应用易引起过敏反应，且可能使细菌产生抗药性，因此现多不主张此种用法。SA的盐水溶液呈微碱性，对粘膜的刺激性小，常用于配制眼药水。
(b)全身系统感染用：对这类药物要求具有抗菌槽广、抗菌力强、毒性反应小、药效维持时较长等特点。SN、SP因毒性较强，现已不用于全身抗感染。ST抗菌力较强，特别对葡萄球菌成染有较好的疗效，同时合成较易，价格低廉。缺点为毒性反应较大，尤其泌尿道反应较多。SD、SM、SM三者的共同特点为抗菌槽较广，抗菌力较强，血浆蛋白结合率及乙酚化率较低，再吸收率较高。共中以SD尤为突出，抗菌力除对葡萄球菌稍逊于ST外，对其余感染都比ST为优，特别是在脑脊髓液中的浓度较高，至今仍为脑膜炎球菌威染的首选药物。缺点为在肠内吸收较慢，且不完全。
1.1.2 磺胺类药物的发展
1932年，德国化学家马克发现橘红色染料百浪多息对治疗链球菌感染具有良好的作用，巴黎巴斯德研究所的科学家们进行了同样的实验，发现这种染料不但对小鼠有效，对人也同样有效，尽管它把人的皮肤染成了鲜红色。后来科学家们发现了这种药物可以裂解为两部分，幸运的是活性部分磺胺是无色的。百浪多息（Prontosil）作为世界上第一种商品化的合成抗菌药（Synthetic Antibacterial Agent）和磺胺类抗菌药（Sulfonamide antibacterial），它的的发现和开发开启了合成药物化学发展的新时代。
磺胺类药物的发展极为迅速，仅1950年的统计，合成磺胺的种类就已经达到6000多种，在临床上使用的约有20多种，如磺胺嘧啶、磺胺醋酰钠、磺胺噻唑等。1951～1958年又合成了磺胺甲噁唑、磺胺索嘧啶等溶解度高、毒性较低的药物。磺胺药物的产量由于抗菌素的迅速发展和广泛使用, 曾一度下降(1951～1955)，但因新的磺胺药物在提高抗菌力、降低毒性反应、延长药效等方面都取得了一定成就，特别是近十几年来在利尿、降血压、降血糖方面的应用，使这类药物又得到了进一步的发展。特别是青霉素过敏、耐药等方面的缺陷使得磺胺类药物又受到重视。

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