目的 本文阐述对于非小细胞抗癌药物Olmutinib第三步合成工艺的研究开发，为合成Olmutinib第三步中间体提供最合适的工艺参数，包含了反应溶剂、反应温度、反应的后处理方式和产物的洗涤溶剂，来最终获得低成本纯度高的中间体产物。方法 此工艺从原料配比及温度方面着手，采用单因素法和正交实验法，不断改变物料与溶剂的比例，以产物收率为目的，从而确定最佳的工艺反应参数。结果 由最终的实验结论可得溶剂DMF为7倍量，碳酸铯为1.2倍当量，间硝基苯酚为1.5倍当量，反应温度控制为55 ℃左右。结论 本文明确了对于合成Olmutinib第三步中间体最佳的物料配比及反应温度，在控制成本和安全的前提下，提高产物收率和纯度，为进一步中试放大提供参比。关键词 Olmutinib，EGFR，物料配比，温度，合成工艺
目 录
1 引言 1
1.1 EGFR的概述 1
1.2 EGFRTKI的靶向治疗 1
1.3 Olmutinib的概述 2
1.4 Olmutinib的合成路线 2
1.5 化学反应的影响因素 3
1.6 研究目的与实验内容 4
2 实验部分 5
2.1 仪器与试剂 5
2.2 实验步骤 7
2.3 反应产率的计算 8
2.4 有关物质的检测与分离 9
3 结果与讨论 9
3.1 反应溶剂的筛选 10
3.2 反应温度的筛选 10
3.3 碳酸铯用量对酚氧烷基化的影响 13
3.4 放大验证试验 14
4 最终产物的检测 15
4.1 薄层色谱检测法 15
4.2 质谱检测法 15
结 论 17
致 谢 18
参考文献 19
1 引言
当今世界，肺癌[1]作为发病率和死亡率最高的疾病之一，是对人类生命和健康造成最大威胁的恶性肿瘤，已经悄然跃升为人类的第一大杀手，特别是对于男性来说，在发病率和死亡率方面明显高于女性。2017年我国的肺癌发病率达80万例，而其中非小细胞 *景先生毕设|www.jxszl.com +Q: ￥351916072￥ 
肺癌则达到80%，如此高的发病率使得对于非小细胞肺癌治疗的药物研究日益加快，随着分子肿瘤学和分子药理学的发展，肿瘤的本质正被日益阐明，而新生代药物Olmutinib正是对抗非小细胞肺癌的有效武器。因此本文将以Olmutinib合成工艺的第三步为对象，从提升反应的产率、降低成本等方面来研究探索Olmutinib中间体合成的最佳条件。
1.1 EGFR的概述
EGFR（epidermal growth factor receptor）也称表皮生长因子受体，是一种糖蛋白属于络氨酸激酶型受体，它主要存在于细胞膜的表面，靠着与配体结合才能激活，激活后的EGFR由单体聚成为二聚体，能使得位于细胞内包括Y992、Y1045、Y1068等激活位点的激酶通路。有研究发现很多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达，这些异常使得引导下游磷酸化的信号传导增强，突变型的表皮生长因子受体持续活化，导致恶性肿瘤的不断演进增值，在非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌等组织中表皮生长因子受体都有异常表达。
1.2 EGFRTKI的靶向治疗
针对EGFR在肿瘤内细胞中的异常表达，用于特异性分子治疗的靶向药物已被广泛应用于临床。一代EGFRTKI直接进入细胞并干扰阻断位于催化区域的镁三磷酸腺苷的结合点，进而阻断磷酸化和信号传导，使得肿瘤细胞的死亡，代表药物有吉非替尼[23]，也有研究表明使用吉非替尼治疗非小细胞肺癌后东方人的生存率明显高于西方人。第二代的EGFRTKI代表药物有阿法提尼，与一代不同的是EGFRTKI与络氨酸激酶的结合是不可逆的，它主要与激酶EGFR、HER4等结合，从而使得这些激酶发生不可逆的自磷酸化，阻碍癌细胞的增值，加快癌细胞的死亡。相对于第一代而言，阿法提尼对患者的生存率有一定延长的趋势，但相对的不良反应腹泻、皮疹也较一代更频繁。第三代口服EGFRTKI同样也是不可逆结合，代表药物有奥美提尼（Olmutinib）[4]它的作用机制与一二代不同的是它直接与受体络氨酸激酶结合，并隔断配体与受体的结合，抑制信号传导的通路，从而促使肿瘤细胞的凋亡。其不良反应也较之前的小，很少出现腹泻、皮疹等情况。
1.3 Olmutinib的概述
Olmutinib（奥美替尼）于2015通过美国FDA加速审批程序，并于2016年6月在韩国上市，商品名为Olita。起初该药是由韩美制药联合研发，但再鼎医药于2015年拿到该药在中国地区的研发、生产及商业化权利。该药用于治疗特定表皮生长因子受体突变（T790M）的非小细胞肺癌（NSCLC），且必须是接受过络氨酸激酶抑制剂的治疗。
1.3.1 Olmutinib的名称、分子式及结构
Olmutinib的中文名称：N(3((2((4(4哌啶醇胺1基)苯基)氨基)噻吩并［3，2d]嘧啶4基)氧代)苯基)丙烯酰胺
化子式：C25H25N6O2S
分子量：473.18
结构式：（见图1）


图 1 奥美替尼结构式
1.4 Olmutinib的合成路线
文献中报道了olmutinib的合成路线[56]（见图2），反应共由六步组成。首先以DMF为溶剂，将起始原料3氨基2噻吩甲酸甲酯与尿素在190 ℃进行缩合得到化合物噻吩并[3,2d]嘧啶2,4二醇，之后直接用三氯氧磷进行氯代反应得第二步产物2,4二氯噻吩并[3,2d]嘧啶，然后二号位上的氯在DMF和Cs2CO3的条件下被间硝基苯酚取代成醚类化合物，继而4号位上的氯与4(4甲基哌嗪1基甲基)苯胺在三氟乙酸的催化下进行缩合，最后两步直接将硝基苯上的硝基用铁粉盐酸还原，然后在THF的条件下与乙烯基乙酰氯缩合生成酰胺得到最终产物。


图2 合成路线一
由于参考文献比较少，在这条合成路线中，初始原料采用了尿素和3氨基2噻吩甲酸甲酯等比较廉价的原料，成本比较容易控制，虽然第四步与4(4甲哌嗪1基甲基)苯胺拼接时收率较低，但因其他步收率较高且注意控制杂质，此线路仍能被接受，也能适用于工业生产。
1.5 化学反应的影响因素
在药物合成的反应中存在着诸多影响因素，其中就包括最基本的温度、反应溶剂[7]、物料的配比、反应的时间压力、产物的提纯等都会对反应及收率产生影响，反应的完全程度直接影响产物的收率和纯度。因此对于不同的反应要去摸索适合它的最佳工艺参数，其中对于温度、溶剂、配比的把控至关重要。

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