摘 要稳定性同位素自发现以来，一直备受欢迎，因为独特的物理特性，导致其稳定性和安全性很高。氘是氢的稳定性同位素，化合物中的碳氢键在被更稳定的碳氘键取代之后，可以直接影响到化合物的吸收、分布、代谢和排泄过程，目前对氘代药物的研究已经越来越多，研究成果显著，许多氘标记药物已经参与临床试验。氘代药物与其他药物相比，不仅提高了药物的耐受性，改变了药物在生物体内的代谢速率，在减少剂量的同时仍然能保证疗效，而且还可以降低药物中有害物质的代谢，提高用药安全性。本文通过氘代反应，以丙酮肟为起始原料，合成化合物(2-氘)丙-2-胺盐酸盐，并在此基础上对该反应的反应条件进行了一系列的优化和分析，最终得到了此氘代反应的最佳反应条件为n（二甲基酮肟）n（氘化铝锂）=21，反应所使用的溶剂为THF，反应所需最佳温度为70℃，反应最佳时间为3h。在此条件下最终得到的产物收率为52%，为研究和开发含有甲基乙胺结构的氘代药物提供一种有效的思路和途径。
目 录
1 绪论 1
1.1 氘代药物概述 1
1.1.1 稳定同位素简介 1
1.1.2 氘代药物的特点 1
1.1.3 氘代药物的药理学作用 2
1.1.4 氘代药物的研究与发展 3
1.2 氘标记药物的常见合成方法 5
1.2.1 同位素交换法 5
1.2.2 化学反应合成法 7
1.3 氘代反应在药物研发中的应用 9
1.3.1 改善药物的药动学特性 9
1.3.2 提供新药研发途径 9
1.3.3减少有毒活性代谢产物 11
1.4课题提出 12
2 实验部分 13
2.1原料与仪器 13
2.2 合成方法 14
2.2.1 (2氘)丙2胺盐酸盐的合成路线 14
2.2.2 (2氘)丙2胺盐酸盐的合成 14
2.3 结果与讨论 14
2.3.1 物料配比对产物收率的影响 14
2.3.2 溶剂对产物收率的影响 15
2.3.3 反应时间对产物收率的影响 15
2.3.4 成盐条件 16
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结 论 17
参考文献 19
致 谢 23
1 绪论
1.1 氘代药物概述
1.1.1 稳定同位素简介
同位素可分为放射性同位素和稳定性同位素，放射性同位素有辐射作用，会对人体造成损害，导致许多不良反应发生，所以其应用范围受到限制，目前主要用于医学影像学和医学放射治疗学中，利用放射性同位素所拥有的独特杀伤力，可以杀死癌细胞，起到治疗癌症的作用，同时也可用于催化反应进行和杀菌消毒等方面。稳定性同位素物理性质很稳定，没有放射性，质量保持不变，在自然界中无处不在，对人体没有危害作用。有研究表明，人体本身就含有少量的稳定同位素，采用化学反应合成法或同位素交换法，可以将稳定性同位素引入到药物分子中去，常用的稳定同位素主要包括2H、13C、15N、18O四种。通过气相色谱质谱联用仪或者液相色谱质谱联用仪可以对已经被稳定同位素标记的药物和未被稳定同位素标记的药物浓度进行快速检测和数据分析[1]，这也促进了稳定同位素在医药方面的研究应用和发展，近几十年以来，关于将稳定同位素通过化学反应引入药物分子研发新型改良药物的研究报道，以及利用稳定同位素改善药物性质的研究成果越来越多，使稳定同位素的应用迅速发展[2]。
1.1.2 氘代药物的特点
氢的同位素有氕、氘、氚三种，其中氘元素的原子核中包含一个中子和一个质子，是氢的一种稳定性同位素。氘的相对原子质量相当于氢的二倍，也可以将其称为重氢。在大自然中，氘元素的自然丰度大约在0.015%左右。氘代药物，就是把已有的药物分子中某个或者某些具体的分解代谢部位用比碳氢键更稳定的碳氘键替换，从而合成的新的药物分子。一方面，因为氘独特的稳定性，即使药物分子中的氢被氘替代，但是药物分子中的物理性质与化学性质基本不会受到影响，新的氘代药物仍然能够拥有它本来的形态、体积及其药理活性。另一方面，碳氘键的振动势能远远小于碳氢键的振动势能，能级跃迁更难，所以碳氘键的稳定性要比碳氢键更高，当药物分子中碳氢键的氢元素被氘元素替换之后，可以使药物分子在人体内部作用时间大幅延长，减慢药物在体内的裂解速度，同时可以调节药物分子的代谢途径（如氘代CTP347）[3]和速度（如氘代文拉法辛SD254）[4]，从而达到改善药物的药物代谢动力学、药物效应动力学以及药物的代谢产物毒性的作用。
1.1.3 氘代药物的药理学作用
氘在生物体内存在时，基本没有毒性，对生物体的安全影响微乎其微。有研究证明，人体内本身就存在少量的氘元素，同时也可以承受较高浓度的氘而不会发生中毒反应[5]。药物分子中的氢被氕或者氘替换之后都可以按照正常的吸收代谢途径激活或者失去活性，但是因为氘元素更稳定，所以含有氘元素的药物分子在代谢时速率有可能降低[6]。氘代药物的代谢方式与正常药物分子代谢方式类似，迄今为止还没有发现只属于氘代药物的独特的代谢方式。氢和氘之间存在的动力学同位素效应会对生物体的代谢方式和途径造成影响，但是这种影响并没有具体的程度，既可以是微乎其微的，也可以是非常显著的，造成的影响程度的大小和生物酶催化剂作用下所发生的反应与氘代药物的取代位置有关。药物分子发生氘代反应，使得碳氢键键能变高，从而影响到药物在人体内部的分布、吸收、以及代谢等方面的药理学性质，而这些影响所带来的许多变化可以在临床试验中提供很多有用的建议[7]。
（1）药物分子通过氘代反应改变分子结构，可以改变代谢速率使其在生物体内的药物清除速率降低，从而增加药物在体内的半衰期，在减少药物剂量的同时仍然可以保证药物的疗效及其在人体内部的浓度。不仅如此，还有可能降低药物对人体的毒副作用。
（2）药物分子通过氘代反应改变分子结构，会使其稳定性增加，被人体体液分解的量减少，在进入血液循环代谢之前药效和剂量可以得到很好的保证，同时也可以减慢药物在胃肠道和肾脏中的代谢速率，从而保证药物的疗效。在大多数情况下，这种变化并不会对其总清除率造成影响，这样不仅可以减少人体内部的代谢压力，而且可以减少给药剂量，增加安全性。某些对人体肠道刺激性较大的药物，通过氘代反应可以降低刺激性，增强患者对药物的适应性和耐受性。
（3）药物分子通过氘代反应改变分子结构，同时也会导致其代谢产物发生变化。大部分药物分子的代谢方式和代谢产物都比较繁琐，这就导致在分解过程中会产生一些活性较高的物质。而通过氘代反应，可以有效的提高有益代谢物产生，降低有害代谢物的产量，从而使药物的疗效增加，治疗范围更广。
1.1.4 氘代药物的研究与发展

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