摘 要吲哚二酮哌嗪类化合物是一类由吲哚基和二酮哌嗪结合的杂环类化合物，其含有较多的生物碱，而这些生物碱又具有特殊的活性，特别是其在抗肿瘤领域。在结构上，它是由色氨酸和脯氨酸组成的环二肽衍生物。在活性方面，查询文献可知，这类生物碱大部分都具有抗病毒和抗肿瘤活性。所以，多年来，该类化合物的合成和设计开发一种新的合成路径已经成为时下的热点之一，越来越多的专家学者开始关注该类化合物的开发，以便能更好的为临床制出有效的药物，缓解以及治疗人们的病痛。本文就吲哚二酮哌嗪类化合物的应用及新的设计合成的方法进行概括总结。主要是以L-色氨酸为原料，在二氯亚砜和甲醇混合溶液中回流得到L-色氨酸甲酯盐酸盐。然后在三乙胺的乙醇溶液中脱去盐酸，与苯甲醛缩合，形成席夫碱。最后通过还原法得到N-取代的L-色氨酸甲酯。在对Fmoc-L-脯氨酸进行酰氯化处理后，与N-取代的L-色氨酸甲酯发生取代，从吗啡啉溶液中脱去芴甲氧羰基的保护基，最终得到我们需要的产物。该反应不仅缩短了反应时间，而且大大提高了收率。
Key words: Indolyl diketopiperazine; synthesis; classification; activity; Ltryptopha目 录
1 绪 论 1
1.1 吲哚二酮哌嗪类化合物的简介 1
1.2 吲哚二酮哌嗪类化合物的发现 1
1.3 吲哚二酮哌嗪类化合物的活性 1
1.4 吲哚二酮哌嗪类化合物的分类 3
1.4.1 开环吲哚二酮哌嗪类化合物 4
1.4.2 闭环吲哚二酮哌嗪类化合物 4
1.4.3 螺环吲哚二酮哌嗪类化合物 5
1.5 选题的提出 5
2 实验部分 7
2.1 实验设计 7
2.2 反应路线设计 7
2.3 实验试剂及仪器 7
2.4 实验内容 8
2.4.1 L色氨酸甲酯盐酸盐（3）的合成及表征 8
2.4.2 N苯基L色氨酸甲酯（4）的合成及表征 9
2.4.3 吲哚二酮哌嗪（1）的合成及表征 10
2.5 实验结果与讨论 12
2.5.1 合成工艺的改进 1 *景先生毕设|www.jxszl.com +Q: ￥351916072$ 
2
2.5.2 L色氨酸甲酯化反应 12
2.5.3 氨基酸酯盐酸盐脱盐酸 13
2.5.4 氨基酸与醛酮缩合反应 14
2.5.5 亚胺的还原反应 14
2.5.6 Fmoc保护氨基酸脱保护机理分析 15
2.5.7 中间体及终产物结构表征分析 15
3结 论 19
参考文献 21
致 谢 23
附 录 25
1 绪 论
1.1 吲哚二酮哌嗪类化合物的简介
吲哚二酮哌嗪是一类杂环类生物碱。其结构是一种具有吲哚结构单元的环状二肽（图1.1），由色氨酸和其他氨基酸（如L色氨酸、L脯氨酸、L苯丙氨酸、L组氨酸、L亮氨酸等）组成。它具有抗肿瘤、抗菌、抗炎等活性[1]。该类化合物因其独特的生物活性使得更多的人将更多的精力和时间投入到关于设计、合成、研究和开发新的该类化合物的进程中去。


图1.1 吲哚二酮哌嗪的结构
1.2 吲哚二酮哌嗪类化合物的发现
最早的关于吲哚二酮哌嗪化合物的报道是在20世纪40年代从chaetomin真菌Chaetomium cochliodes分离出来的[2]。自此以后，其他的吲哚二酮哌嗪类化合物被分离且鉴定。直到20世纪末，该类化合物的生物活性才引起科学家们的广泛关注，大量的科研工作者投身到开发新的药物的制药企业中。自此，该类化合物的设计合成才一步一步的得到发展。
1.3 吲哚二酮哌嗪类化合物的活性
因为吲哚二酮哌嗪类化合物存在于微生物的次级代谢产物中，所以，它们大部分来源于真菌，比如曲霉属，青霉属，拟盘多毛孢属等，但主要来源于青霉属，曲霉属等真菌。由于其具有很好的生物活性（如抗菌、抗病毒、抗癌、免疫调节、抗氧化以及杀虫等活性）可以作为药物发展的先导物质，受到了人们的广泛关注。
由于海洋环境的特殊性，海洋真菌的生物特征和遗传背景与陆地真菌大不相同，因此，对耐海洋真菌代谢物肿瘤的铅化合物的研究引起了研究者们的注意。国内和国际上的专家，通过不懈的努力，许多具有抗肿瘤活性的新化合物（其中大多数含有生物碱）已经从海洋真菌中分离出来，大多数天然产品的碱性物质都有氨基酸的成分，其中二酮哌嗪具有重要的生理活性。例如，2氨基苯丙酸和β羟基丙氨酸衍生的胶霉毒素是具有强细胞毒活性和免疫抑制作用的霉菌毒素。
2006年，赵文英等人[3]采用人慢性髓系白血病细胞流式细胞术筛选模型（K562），使得大家从海洋真菌中找寻新的细胞抑制剂和细胞诱导剂的工作开展起来。工作人员从海洋微生物的样品中分离纯化了近1000株微生物菌株并对其发酵产物进行了活性筛选。通过研究发现，青岛近海海泥样真菌Af11发酵产物具有明显的坏死性细胞活毒性和细胞周期抑制作用，采用活性追踪法从真菌Af11的活性组分中分离得到了7种含有吲哚二酮哌嗪的化合物，并证明它们具有抗肿瘤活性。
2012年马养民等人[4]从Ficus carica L中的内生真菌曲霉(Aspergillus tamari)中分离出吲哚基二酮哌嗪，并首次在体外测试抗植物病原体活性。根据光谱分析和比较它们的结构，将它们的结构分别鉴定为Tryprostatin A, Fumitremorgin B, Fumitremorgin C, Verruculogen, Cyclotryprostatins B, Tryprostatin B. 分离的代谢物的抗植物病原体活性表明A tamari可以通过产生生物活性代谢产物来保护宿主。
2013年张弘驰等人[5]用硅胶色谱法和凝胶色谱法Sephadex LH20分离纯化了无花果内生菌FL10，并从其发酵液中分离出六类吲哚二酮哌嗪类生物碱。经鉴别其分别为verruculogen, cyclotryprostatins B, fumitremorgin C, cyclotryprostatin A, tryprostatin A, tryprostatin. 此项实验结果显示，罗望子曲霉存在于无花果的内生真菌中，同时其也可作为吲哚二酮哌嗪类化合物的新的出处。

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