摘 要勃起功能障碍（简称ED）被诊断为现代男性的普遍疾病。他达那非就是近年来FDA批准的继西地那非后的第三种用于治疗ED的药物。作为新型的药物，他达那非和其他的药物相比较具有高效、高选择性、副作用小、药效持续时间长等特点，因而表现出广阔的市场前景。本文主要介绍了他达那非的研究概况和结构以及他达那非关键中间体的结构和Pictet-Spengler反应的研究概况。为了能开发一种简便有效的制备他达那非的关键中间体的方法，我们以他达那非中间体的合成工艺为研究对象，而其中Pictet- Spengler反应被当做此次研究的重点。以D-色氨酸为反应底物，首先，经过甲酯化反应得到D-色氨酸甲酯的盐酸盐，紧接着和胡椒发生Pictet-Spengler反应，通过对溶剂种类、物料比、反应温度及反应时间的研究，得到最佳反应工艺，实现了他达那非关键中间体的最优合成方法，通过1H-NMR对其构型进行了确认。
目 录
１ 绪论 1
1.1 PDE5 抑制剂 1
1.2 他达那非（tadalafil）的概况 1
1.3 他达那非的结构 2
1.4 他达那非关键中间体结构 2
1.5 PictetSpengler反应研究概况 3
1.6 他达那非合成研究进展 7
1.7本课题合成路线的确定 12
2 实验部分 15
2.1 原料与仪器 15
2.2 合成方法 15
2.2.1 D色氨酸甲酯盐酸盐（3）的合成 15
2.2.2他达那非中间体（1）的合成 16
3 结果与讨论 19
3.1 溶剂对化合物1收率的影响 19
3.2物料比对化合物1收率的影响 19
3.3 反应温度对化合物1收率的影响 20
3.4 反应时间对化合物1收率的影响 20
3.5化合物1的结构确定 21
结论 23
参考文献 25
致谢 29
附录 31
１ 绪论
1.1 PDE5 抑制剂
磷酸二酯酶5抑制剂在磷酸二酯酶家族中被作为一种非常重要的药物[ *景先生毕设|www.jxszl.com +Q: ^351916072* 
15]。该药物自从在98年上市后就被用于治疗高血压和心绞痛等疾病。其中西地那非是第一个被研发出来的药物，它的出现使人们关于PDE5抑制剂的研究有了更加浓郁的兴趣。Murad等通过对NO信号传递的研究，进一步的揭示了勃起的生理过程。随着勃起生理过程的报道，使得人们对PDE5抑制剂的研究进入了一个全新的领域。新药万艾可的成功研发，让人们更加关注对PDE5抑制剂得研发[68]。
至今为止，有三种5型磷酸二酯酶抑制剂已经上市销售，包括：西地那非、伐地那非、他达那非，其结构分别如图1.0所示。


图1.0 成功上市的PDE5抑制剂
1.2 他达那非（tadalafil）的概况
他达那非（tadalafil）刚开始是由Glaxo Smith Kline公司开发，接着又转让给Icos公司，并由其和Lily公司联合开发的一种用于男性勃起功能障碍（MED）的治疗的药物[911]。化学名称为（6R12aR）6（1,3苯并二噁茂5基）2甲基2,3,6,7,12,12a六氢化吡嗪并[1,21,6]吡啶并[3,4b]吲哚1,4二酮。2002年，他达那非首次获得了欧盟批准。2003年他达那非又被FDA批准用于治疗勃起功能障碍，也是继西地那非和伐地那非之后的又一个被批准的用于治疗ED的药物[1213]。2005年，他达那非以商品名：希爱力（Cialis）获准在中国销售。与西地那非和伐地那非相比，具有选择性强，不良反应少，作用持续时间长的特点。为ED患者的药物治疗又提供了一种更好的选择。
他达那非和西地那非在治疗ED的作用机制上，都是对PDE5进行有选择性地抑制[1415]从而发挥作用的。通过对药理研究发现，他达那非对磷酸二酯酶抑制剂中的5型磷酸二酯酶抑制剂具有更好的选择性[1617]，但是相对而言，它对11型磷酸二酯酶抑制剂的选择性就存在一定的劣势，它的抑制作用只有PDE5的1/5。药理学研究表明，他达那非的药效时间长，选择性较强，不良反应少，药动学参数很低，不受高脂饮食和饮酒的影响[1820]。
1.3 他达那非的结构
他达那非的母核结构属于β四氢咔啉类的衍生物，其结构中含有12aR和6R两个手性碳原子，它们的环外取代基都为顺式结构。他达那非的关键结构β四氢咔啉环是以D色氨酸甲酯盐酸盐为反应底物和胡椒醛通过PictetSpengler反应（以下简写为PS反应）合成的。目前，大家所知道的有关他达那非的合成中[21]，主要还是以D色氨酸甲酯和胡椒醛进行PS反应为主的，但是通过该原料得到的产物cis/trans的立体选择性很低（cis/trans=3/2），并且需要对产物trans异构体进行柱层析分离。然而，这种方法无法满足工业化大规模生产的需求。因此深入的研究他达那非的合成，发展高立体选择性，开发满足工业化生产要求的合成方法是非常重要的。
1.4 他达那非关键中间体结构
Icos公司的Daugan通过对一系列文献的分析研究，第一个总结出了关于他达那非合成的方法，因为他达那非对5型磷酸二酯酶具有出色的选择性，并且对5型磷酸二酯酶的抑制时间高达36小时。所以，在2003年年底，美国食品及药物管理局批准他达那非片剂作为第二代5型磷酸二酯酶抑制剂来治疗ED。
不对称合成β四氢咔啉环是合成他达那非的关键步骤，关键中间体(1R,3R)1(3,4亚甲二氧苯基)2,3,4,9四氢1H吡啶并[3,4b]吲哚3羧酸甲酯盐酸盐，其化学结构是一种具有β四氢咔啉母核的衍生物，其结构中含有两个手性中心（1R,3R），其立体结构为反式（cis）构型。该结构在有机合成中是通过PictetSpengler反应来构建。如图1.1


图1.1 他达那非关键中间体
1.5 PictetSpengler反应研究概况

原文链接：http://www.jxszl.com/yxlw/zygc/69650.html